摘要 背景：欧洲与美国批准的小于孕龄儿（SGA）矮身高儿童开始生长激素（GH）治疗的标准不同。对欧洲开始GH治疗的一项要求，到靶身高的距离（DTH）≥1SDS，存在有争论。目的：研究SGA矮身高儿童GH治疗中DTH对生长的影响，确定GH治疗中除外DTH＜1SDS的儿童是否正确。病人：一组青春期前SGA矮身高儿童（基线 n=446；GH治疗4年 n=215）。测量：分析青春期前4年治疗中的生长反应。我们研究了连续变量DTH SDS对生长反应的影响，以及存在生长反应不足的DTH SDS界值点的可能性。结果：4年GH治疗中，在每DTH SDS水平上身高SDS的增长表现出宽大的变异。多元回归分析证明，在以其它显著性变量修正后，DTH每增加1SDS，4年GH治疗中的身高多增长0.13SDS。我们发现在一定DTH SDS界值上下的身高增长无显著性差异。结论：DTH SDS对4年GH治疗中的身高增长有弱的正向影响，而其它几项决定因素的影响更大。我们的研究不支持使用DTH作为界值水平。根据我们的数据，将DTH＜1SDS的儿童除外GH治疗是不正确的。
Clinical Endocrinology, 2010, 73:355–360.
前言
小于孕龄儿定义为出生体重和/身长低于-2 SDS。在生命的第一年约10%的SGA出生儿童未表现赶上生长，将成为持久的矮身高儿童。GH可有效、安全地治疗这些SGA出生的矮身高儿童。现在，美国（食品和药物管理局，2001）和欧洲（欧洲医药管理机构，2003）已经批准以GH治疗SGA出生矮身高儿童。但在这些国家中，开始GH治疗的标准不同，美国并未使用距离靶身高（DTH）至少1SDS的欧洲的必须条件。
因为出生大小的矮小可能由胎儿、母亲、胎盘或人口统计学指标的影响所致，所以SGA儿童由不同类群所组成，有宽大范围的临床特征谱。虽然所有持久矮身高的SGA儿童得益于GH治疗，但对GH的反应存在宽大的变异。许多研究曾试图发现预测SGA矮身高儿童GH治疗第1年至青春期开始前和至成年身高的生长反应的变量。这些重要的变量包括，性别、开始GH治疗年龄、GH剂量、开始治疗时身高、开始治疗时骨龄（BA）延迟和靶身高（TH），在一项瑞典的研究中也包括了开始治疗时身高SDS与父母身高中值SDS的差值。
对GH治疗，虽然存在小DTH（TH SDS减开始治疗时身高SDS）矮身高儿童生长反应较低的可能性，但欧洲对DTH SDS>1的SGA矮身高儿童开始GH治疗的标准是无证据基础的，正在经受连续的讨论。
本文目的是确定除外DTH SDS < 1儿童的GH治疗是否正确。我们在青春期前SGA矮身高儿童的大样本，观察了对GH治疗的生长反应，研究连续变量DTH SDS对生长反应的影响，以及在DTH SDS界值之下生长反应不充分的可能性。
病人和方法
受试者
研究组群由446名SGA出生的矮身高儿童组成，来自于已经发表的四项GH治疗临床试验。符合下列标准的儿童将进入本研究：（i）孕龄出生体重和/或身长低于-2 SDS；（ii）开始治疗时年龄身高SDS小于-2 SDS（第1和第2项试验研究）或 -2.5 SDS（第3和第4项试验研究）；（iii）年龄身高速度SDS在零以下，以除外自发赶上生长的儿童；（iv）在3岁或以上年龄开始治疗；（v）GH治疗时为青春期前；（vi）有父母身高。排除标准如下：有新生儿期疑难病症或严重窒息症状（以5分钟后阿普加评分在3分或以下确定）、内分泌或代谢性疾病、染色体疾病、其它疾病引起的生长障碍、情感剥夺、严重慢性疾病或软骨发育不全、或综合症（除Silver–Russell综合症外），以及使用或曾经使用过影响生长药物的儿童。本研究依照赫尔辛基宣言，并得到医学伦理委员会批准。由参加儿童的父母或监护人获得知情同意书。
研究设计
所有儿童在每天就寝时皮下注射GH治疗。根据研究设计，GH剂量为1mg/m2/天（约0.033 mg/kg）或2mg/m2/天 (约0.066 mg/kg)，每3个月根据体表面积调整GH剂量。分析GH治疗1年和4年后青春期前儿童的生长反应。分析全组以及根据GH治疗开始时DTH而划分的三个亚组数据：DTH SDS<1, DTH SDS1-2和DTH SDS>2。
测量：
在GH治疗开始和3个月时，测定站立身高、体重和Tanner分期，计算体重指数BMI(kg/m2)。根据荷兰标准参考值，以SDS表示身高、TH、BMI以及坐高/身高比值（SH/H）。TH的计算为：男孩TH=[(母身高+父身高+13)/2+4.5]，女孩TH=[(母身高+父身高-13)/2+4.5]。靶身高范围(THR)定义为TH SDS±1.3。DTH SDS为TH SDS减开始治疗时的身高SDS。使用Greulich和Pyle方法评价骨龄，以CA减BA计算骨龄延迟。为了修正一段时期内的GH剂量差异，使用在1年或4年GH治疗中的平均GH剂量，而不是研究开始时的GH剂量。女孩乳房Tanner分期1和男孩睾丸体积<4ml，定义为青春期前阶段。
化验测定
在基线时和GH治疗中，夜间禁食后取血样。所有样本离心后冰冻（-80℃）待测。在同一实验室使用特异放射免疫方法测量胰岛素样生长因子-I（IGF-I）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）。根据同一实验室正常身高健康儿童的参考值，经年龄和性别调整，以SDS表示总血清IGF-I和IGFBP-3水平。
统计分析
使用SPSS16.0版进行分析，结果以中位数表示（四分位间隔范围）。使用单样本t检验比较结果（与正常参考值的0SDS比较）。我们使用Pearson χ2检验来确定三个亚组之间分类变量的差异.使用多元回归分析,来评价几个决定因素对依变量身高SDS增长的相对贡献.可能的决定因素为:(i)初始特征，性别、出生体重SDS、出生身长SDS、孕龄、TH SDS；（ii）开始治疗时的基线特征，CA、身高SDS、体重SDS、BMI SDS、SH/H比SDS、IGF-I SDS，IGFBP-3、BA延迟、DTH SDS；(iii)治疗特征，平均GH剂量。模型中增加已知的IGFBP-3 SDS与GH相互作用项。列出说明DTH SDS贡献的最佳模型。统计学显著性确定为P<0.05.
结果
表1为各组特征和结果。全组由研究过程中仍然为青春期前的儿童所组成。开始GH治疗时身高SDS中位数为-3.02。TH SDS中位数显著低于正常人群。治疗第一年中的身高SDS中位数为0.86，第四年为1.89。在治疗4年后，83%的儿童身高达到正常范围（身高SDS>-2），身高SDS中位数为-1.19。
相关与多元回归分析
连续变量DTH SDS与GH治疗4年后的身高SDS负相关(R =-0.18, P<0.01,图1)，说明DTH SDS较大儿童，4年GH治疗后身高SDS较矮，但是在儿童之间身高SDS表现出宽大的变异。根据DTH SDS所划分的三个亚组 (DTH SDS<1, DTH SDS1-2 和DTH SDS>2)数据表明，DTH SDS较小而身高在正常范围内儿童的百分数较高（无显著性，图1）。
因为GH治疗后达到的身高SDS依赖于开始时的身高SDS，所以研究治疗过程中的身高SDS增长更为重要。因此，我们分析了DTH SDS与治疗过程中身高SDS增长的关系。开始治疗时DTH SDS变量与GH治疗1年后和4年后的身高SDS增长有显著正相关(相关系数分别为，R = 0.32,P<0.01和R = 0.35,P<0.01,图2)。在4年治疗中身高SDS增长的范围宽大，由最小的0.34 SDS 到最大的4.09 SDS。虽然我们的数据证明DTH SDS与身高SDS增长之间有连续的正相关，但在每DTH SDS水平上都有宽大的变异，无适当的DTH SDS界值。
为了确定在以基线差异和已知影响变量修正后，DTH SDS与GH治疗4年中身高SDS增长之间是否仍然存在相关，我们进行了多元回归分析（表2）。模型A表明(P< 0.01)，性别、开始时年龄、开始时身高SDS，以及GH剂量与开始时IGFBP-3 SDS之间的相互作用与身高SDS增长显著负相关，而GH剂量是显著的正向决定因素。开始治疗时DTH SDS的回归系数为+0.13(P<0.01, 模型B),模型B的R2系数与模型A相比表明，DTH SDS仅解释了身高SDS增长变异的3%。
此外，我们使用DTH SDS作为分类变量来分析低于一定界值的DTH SDS是否导致4年GH治疗身高增长的显著下降（表2）。我们发现，与DTH SDS≥1相比，DTH SDS＜1未导致身高增长的显著性差异(P<0.01, 模型C)。我们也比较了DTH SDS<2的所有儿童和DTH SDS≥2亚组儿童的生长反应，最后的模型说明DTH SDS<2与DTH SDS≥2的儿童之间身高增长无显著性差异(P<0.01, 模型D)。
图1. GH治疗4年后青春期前儿童身高SDS与至靶身高距离的相关
图2. GH治疗4年后青春期前儿童身高SDS增长与至靶身高SDS距离的关系
讨论
我们的研究证明，在SGA出生的青春期前矮身高儿童，连续变量DTH SDS与4年GH治疗中的身高SDS增长之间存在弱的正相关。每增加一个DHT SDS仅使4年GH治疗中身高增长0.13 SDS，而其它几个显著性决定因素的影响大的多。在全部DTH SDS范围中，生长反应表现出宽大的变异，未能证明界值的存在。我们的结果表明，DTH SDS≥1的欧洲界值是不恰当的，使用这个标准将排除了也可能受益于GH治疗的儿童。
生长反应—4年GH治疗中的身高SDS增长与DTH SDS显著正相关，与以前的研究结果相一致。在以性别、开始治疗年龄、GH剂量，以及GH剂量与IGFBP-3相互作用项调整后，DTH降低1SDS，4年治疗中身高增长仅减少0.13 SDS，约0.8cm。总模型解释了4年GH治疗身高增长方差的40%，虽然DTH SDS影响身高增长，但是仅解释了增长的3%，其重要性远不如其它决定因素。而且，还存在与DTH SDS无关的身高增长的很大变异，也就是说，即使DTH SDS较大的儿童对GH治疗的反应也不同。在目前知识的基础上还不能解释这种变异，尚需进一步的研究。
我们也研究了不同DTH SDS界值上下的儿童对GH治疗的反应是否不同。4年GH治疗中身高SDS增长的散点图表明，不存在明显的界值水平。在以其它影响变量调整后，在DTH SDS<1与DTH SDS≥1的儿童之间，以及在DTH SDS<2与DTH SDS≥2的儿童之间，我们都未发现身高增长的显著性差异。评价GH治疗益处的另外的一个目标是身高达到TH范围之内。但是根据定义，DTH SDS < 1儿童的基线身高已经在靶身高范围之内了，所以使用这个目标来来研究DTH SDS对生长反应的影响显然是不合适的。然而，值得注意的是TH SDS，TH使用父母身高计算，如果父母一人很矮，TH SDS就低，DTH SDS也低。但儿童的身高潜力未必由父母的最低身高所决定。虽然表现有重要畸形特征的儿童被排除在GH治疗之外，但有小DTH SDS的儿童更可能有限制出生前和/或出生后生长，并导致父母和儿童矮身高的遗传异常。另一方面，像IGF-I受体单倍体不足和d3-GH受体多态性这样的有遗传变异的儿童对GH治疗有良好反应的证据在日益增加。
我们未发现设定距离靶身高标准差分值(DTH SDS)界值，即DTH SDS≥1的欧洲治疗必要条件的理由。使用这项要求，有较大DTH SDS的而可能受益于GH治疗的儿童将被除外。宽大的生长反应个体变异提示了治疗计划应更加个体化。使用生长预测模型建立个体化治疗，来代替武断的DTH SDS界值更为适当。
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