Abstract mesomelic skeletal dysplasia ：肢中部骨发育不良综合征
摘要
背景：矮身高同源框基因(Short Stature Homeobox-containing, SHOX)突变或缺失，无论有或无肢中部骨发育不良，都对生长有不同的损害。如果不治疗，SHOX不足的病人将持续矮身高而成为矮成年人。生长激素治疗改善短期的线性生长，但尚无GH治疗对最终身高影响的数据资料。病人：在回顾性研究中，我们在SHOX不足（n=14,12名女）和特纳综合症（TS）（n=158）病人，评价了GH对最终身高增加的相对影响。病人的包括标准为：遗传学方法证实的SHOX和特纳综合症、基线身高SDS＜1.5、GH治疗时Tanner等级≥2、GH治疗持续时间＞2年、达到最终身高。结果：在基线时，两组病人的身高都矮(身高SDS: SHOX不足,–3.3±0.9； TS,–2.9±0.8)。每组病人由基线身高至最终身高的身高SDS显著增长(SHOX不足，1.1±0.7；TS,1.2±0.8； p＜0.001)，组间差异无统计学显著性(p = 0.708)。结论：SHOX不足病人由GH治疗得到的最终身高增加的益处与TS相似。
Horm Res, 2009, 71:167–172.
关键词：矮身高，SHOX不足，特纳综合症，GH治疗，最终身高
前言
矮身高同源框基因（Short Stature Homeobox-containing gene）SHOX位于X或Y染色体远侧端拟常染色体区域1（PAR1）。因为PAR1中的基因未失活，所以健康个体表达SHOX基因的双拷贝，46,XX和46,XY个体的每条性染色体一个拷贝。在生命初期的桡骨和尺骨、胫骨和腓骨、远侧股骨以及第一和第二咽弓发育过程中，SHOX基因表达编码同源框转录因子，在生长板中经历凋亡的肥大软骨细胞表达这种特异蛋白，对于软骨细胞的分化和增生调节具有重要作用。
大部分特纳综合症（TS）病人仅有一个SHOX基因拷贝。虽然其它因素，例如其它决定身高的基因具有非整倍性或染色体不平衡性作用，但这种SHOX单倍体不足状态是未治疗TS病人身高平均下降20cm的主要原因。此外，SHOX单倍体不足也是大部分Léri-Weill软骨骨生成障碍矮身高的主要原因，Léri-Weill软骨骨生成障碍也称为Léri-Weill综合症（LWS），是一种拟常染色体显性疾病，女性比男性有更大的外显率。此外，在无明显软骨骨生成障碍征兆的矮身高病人也发现了SHOX突变和缺失。SHOX基因的突变或缺失与广谱表型有关，由无畸形征兆的矮身高到上下肢中肢不成比例缩短为特征的完全的骨发育异常。在LWS病人可看到这种典型的骨异常，而在TS病人程度较轻。SHOX不足的临床特征有前臂和小腿弓弯，肘外翻，马德隆畸形或腕部和肘部尺骨部分错位，短第四和第五掌骨和高穹腭。因而，这些结果通常伴随以许多放射学表现特征。
在一项2年的前瞻性、随机化、对照实验研究中，GH治疗改善了SHOX不足病人的身高速度和身高SDS。这种作用持续2年，并与同一研究中的TS女孩生长刺激作用无差异。虽然这项研究提供了GH促进SHOX不足病人短期生长的的证据，但尚无关于GH治疗对最终身高影响的数据。因此，在本回顾研究中，我们分析了以GH治疗的SHOX不足病人至最终身高的线性生长，并与以GH治疗TS病人的身高增长进行比较。
病人与方法
病人
在该回顾性的多国研究中，14名病人经分子学证实SHOX不足（12名女）和由核型证实的158名TS病人，来自于不同的数据库，包括的标准为：基线身高SDS＜1.5；开始GH治疗时的Tanner发身等级为1或2（女性乳房，男性生殖器）；GH治疗在2年以上；达到最终身高。达到最终身高的标准为：⑴ 最后的身高速度＜2cm，最后身高测量的年龄女≥14岁、男≥16岁；或⑵ 骨龄女≥14岁，男≥16岁；或⑶ 最后测量身高时的年龄≥18岁；或⑷ 根据研究者的判断达到最终身高。
14名SHOX不足病人的数据由下列来源获得：2名来自“Lilly SHOX实验验研究”，4名来自“国际矮身高遗传和神经内分泌研究”，8名来自各儿科内分泌诊所。所研究的病人来自下述国家（n）：加拿大（1）、法国（1）、德国（10）、匈牙利（1）和美国（1）。TS病人的数据来自：“Lilly SHOX实验验研究”（1）和GeNeSIS(157)；国家分布为：奥地利（1）、加拿大（25）、捷克共和国（24）、法国（6）、德国（41）、匈牙利（5）、印度（2）、日本（4）、；立陶宛（2）、南非（2）和美国（46）。骨龄由Greulich-Pyle方法评价，如果已由TW方法评价，则转换为G-P骨龄。
统计处理
根据美国人群参考标准计算身高SDS。根据骨龄减生活年龄除以G-P表的骨龄标准差计算骨龄SDS。分组（SHOX不足组和TS组）汇总基线特征和最终身高。使用ANOVA方法进行连续变量的组间比较，使用皮尔森χ2检验分类变量。以诊断组、基线年龄和身高以及GH治疗持续时间作为终点变量，使用ANCOVA分析身高增加（cm）和身高SDS增增加。双尾显著性水平0.05为具显著性差异。
结果
在14名SHOX不足病人中，13名临床诊断为LWS，女性明显占多数（88%）。开始治疗时大部分SHOX不足病人为青春期前（90%）；3名病人为Tanner等级2。大部分TS也同样为青春期前（90%），仅16名(10%)在Tanner等级2。两组都有显著的基线矮身高SDS：SHOX不足 –3.3±0.9；TS –2.9±0.8（组间，p = 0.092）。SHOX不足和TS病人组间的基线生活年龄、骨龄、骨龄延迟（骨龄减生活年龄）和骨龄SDS无显著性差异，但SHOX不足组病人的开始GH剂量显著较低（约20%）（表1）。在最后的身高测量时，SHOX不足病人组的年龄平均比TS组小不到1岁，但骨龄和骨龄SDS却显著较大，骨龄提前生活年龄（骨龄减生活年龄为正数，表2）。SHOX不足组平均GH治疗持续时间几乎比TS组少1年，但是组间差异未达统计学显著性。尽管两组的平均最终身高相似，但SHOX不足组的平均最终身高SDS显著较低，这一组的病人基线身高SDS较低，在达到最终身高时的年龄较小。
因为组间基线身高SDS有一定程度的不平衡，以及SHOX不足组治疗持续时间较短一些，所以使用ANCOVA方法进一步分析，来调整基线年龄、身高SDS与治疗持续时间。这种分析说明，两诊断组的身高（cm）、身高增增加（cm）、身高SDS和身高SDS的增加（最小二乘法[LS]平均数）非常相似（表3）。使用ANCOVA模型时，由治疗开始到最终身高的平均身高增加的组间差异仅为0.1cm(p = 0.921)，同样，身高SDS增增加（最终身高SDS减基线身高SDS）也非常相似（LS平均数：1.1±0.2 对 1.2±0.1）。与基线相比，两组身高SDS增加都非常显著(p＜0.001)，但组间差异无统计学显著性(p = 0.708)。仅包括女性SHOX不足的亚组（n=12）分析得到的结果与全组（n=14）相似。SHOX不足组和TS组的身高SDS增增加分别为1.2±0.2和1.2±0.1，二者平均数之间的差异为0.0(p = 0.967)。
在GH治疗期间，两组平均身高SDS增增加＞1 SDS(图1)。而且，除1名SHOX不足病人外，所有病人最终身高SDS得到改善，均在基线身高SDS之上，见图2。
图1. SHOX不足和特纳综合症病人在基线、最终身高时的身高SDS以及身高SDS的增加.
图2.SHOX不足和特纳综合症病人个体在基线和最终身高时的身高SDS.
讨论
以GH治疗的SHOX不足病人最终身高的回顾性多国研究证明，最终身高SDS显著增加，比基线身高增高了1.1SDS，相当于7cm左右，与TS病人身高增加1.2 SDS相似，也与文献报告的接受类似GH剂量的TS病人的最终身高增加相似。值得注意的是，虽然我们研究中的SHOX不足病人治疗时间短1年，并以约低20%的GH剂量治疗，但最终身高的增加与TS病人相似。
关于以GH治疗的诊断为LWS或特发性矮身高（ISS）的SHOX不足病人，追踪至最终身高的纵断生长数据资料很少。在观察期开始时身高矮的病人达到最终身高时仍然矮，有些病人更低于人群正常值范围。也就是说，SHOX不足矮身高病人不能自然赶上生长而达到正常的成年身高。这与ISS病人的结果显然不同，特别是那些骨龄延迟较多的ISS病人，其中许多病人在青春期赶上生长而进入正常成年身高范围。GH引起SHOX不足矮身高病人赶上生长，GH治疗导致最终身高SDS显著增加的证据说明，以GH治疗的SHOX不足病人身高的增加可能确实是GH治疗的效果。
虽然两组病人的身高增长相似，但SHOX不足组的骨龄赶上更为迅速。在基线时两组骨龄延迟程度相似，但在最终身高时SHOX不足病人的骨龄比TS组相对提前，可能是由于青春期开始时间的组间差异所致。虽然SHOX不足病人一般有正常的青春期发育，骨龄进展适当，但TS女孩因性腺发育不全引起雌性激素分泌不足而青春期延迟。因本文的回顾性研究性质，不能了解与SHOX不足病人比较，TS病人雌性激素缺乏降低骨成熟度的作用程度。然而，与TS病人的治疗效果相比，在SHOX不足组观察到的骨龄赶上（由基线延迟1.5岁到最终身高年龄时的基本一致）似乎并未损害GH治疗对最终身高的有益作用。
本研究中的SHOX不足病人的身高更矮，可能反映了与确认病人方法有关的选择偏差，其中大部分病人有LWS临床表现。与我们的研究结果不同，Rappolod et al.的大样本研究报告，与SHOX不足病人比较TS病人身高约低25%，提示了除SHOX单倍体不足外，TS病人还存在其它生长损害机制。因为本文中所有SHOX不足病人是在治疗前证明为SHOX不足，所以， SHOX不足的遗传学检验可能将病人限定了有SHOX缺陷明显症状的LWS表型病人。而且，在SHOX不足病人的GH治疗也局限在矮身高更显著的病人，而与更广泛地应用GH治疗被批准多年的TS适应症的矮身高有很大的不同。
由于GH治疗的结果，SHOX不足病人最终身高增加达到了有临床意义的1.1 SDS(约7cm)，与在TS病人所观察到的身高增加相似（1.2 SDS）。总之，SHOX分子学诊断的SHOX不足可预测未治疗的矮身高病人将持续矮身高，而GH治疗可使大部分病人最终身高显著增加。
【金骨龄】专业骨龄及生长发育研究机构,中国骨龄行业标准制定者张绍岩教授任首席科学家,致力于提供适合中国当代少年儿童的骨龄评价技术和生长发育评价服务，独立研发了适用于医疗、体育、司法及母婴行业的骨龄软件 ！
【热门文章推荐】
