摘要: 为估价与基线身高标准差分值之间变化(ΔHSDS)的性别、青春期和年龄差异，由美国ANSWER（诺德人生长激素研究）项目注册中获得5797名生长激素缺乏（GHD）、多种垂体激素缺乏（MPHD）、特纳综合症（TS）、小于孕龄儿（SGA）、努南综合症（NS）、特发性矮身高（ISS）的儿科病人（<18岁）数据。对于SGA病人，第一年的男孩ΔHSDS显著大于女孩(P = .016)，但未观察到其它的性别差异。在生长激素缺乏（GHD）病人，青春期前病人的ΔHSDS大于青春期病人。两性别的年龄较小（男<11岁，女<10岁）病人ΔHSDS均较大(P < .05；GHD, MPHD和ISS)。总的说来，在所有病人都观察到了正向ΔHSDS，在年龄较小的青春期前病人有更大的生长反应，强调了及早开始GH治疗的重要性。
Int J Pediatr Endocrinol. 2010; doi: 10.1155/2010/494656
1 前言
生长激素（GH）至少部分地通过增加胰岛素样生长因子（IGF-I）的生成来促进线性生长。美国食品和药物管理局（FDA）批准的重组人生长激素适用症包括，由于GH缺乏而生长障碍的儿童，以及努南综合症（Noonan syndrome, NS）、特纳综合症（Turner syndrome, TS）、普拉德-威利综合症（Prader-Willi syndrome, PWS)矮身高儿童，2~4岁未达到正常生长范围的小于孕龄儿（born small for gestational age, SGA)出生的矮身高儿童，慢性肾功能不足儿童，在平均身高以下>2.25 SDS的不能赶上生长的特发性矮身高（idiopathic short stature, ISS）儿童。
已经证明GH治疗对GH缺乏的儿科病人有显著效果，增加短期生长和成年身高，但治疗效果是可变的。回顾对4岁以下GH缺乏儿童的GH治疗结果表明，平均达到的成年身高在人群平均数以下1 SD。也有报告证实，对GH缺乏儿童的GH治疗结果接近正常成年身高，有正常的骨量峰值，并可能降低心血管疾病的风险。10项以GH治疗ISS儿童随机临床试验结果的元分析（Meta-analysis）表明，短期（1年）身高增长的范围由0至0.7 SDS，而且这种治疗也改善了近成年身高（near-adult height）。但是，尽管有这样的增长，病人达到的身高与正常身高相比仍然较矮。在4项研究的元分析中包括了365名TS病人，GH治疗显著增加了1年和2年的生长速度。一项报告TS成年身高的试验结果说明，61名GH治疗病人的平均身高148cm，43名未治疗病人为141cm。
许多研究结果说明，特定病人因素，例如年龄和性别，可能显著影响对GH治疗的反应。在对111名GH缺乏的青春期前矮身高儿童对GH反应的评价表明，青春期前男女对0.025、0.05或0.1mg/kg/d剂量的生长学和生物化学反应不同，男性出现线性剂量反应，而女性对0.05mg/kg/d剂量，线性生长和IGF-I标准差分值（SDS）出现明显的平台反应。某些注册研究和建模研究提示，性别对GH治疗的生长反应水平具有一定的影响。
诺德人生长激素适用于因GHD而生长障碍，与NS和TS有关的矮身高，SGA出生的并在2-4岁未赶上生长的矮身高儿童的治疗。成年或儿童期开始的成年GHD也是它的适应症。自从2002年以来，ANSWER（美国诺德生长激素研究）项目已经搜集了接受诺德生长激素治疗病人的信息，根据参加项目的医生的判断，决定病人是否应用诺德生长激素，可能包括了GH适应症的其它诊断疾病。本文使用ANSWER项目注册中以诺德人生长激素治疗的儿科病人数据，来评价与基线身高标准差分值（HSDS）相比所出现变化的性别、青春期和年龄差异。
2 受试者与方法
2.1 ANSWER项目注册
本文的分析数据来自ANSWER项目注册，采集美国以诺德人生长激素治疗病人的长期有效性和安全性资料。ANSWER项目注册分为初次和非初次GH治疗的病人进行登记，参加项目的医生以ANSWER报告格式输入病史和身体检查数据。为达到本文的分析目的，包括下列类型的病人：（1）GHD（单独性/特发性），（2）多种垂体激素缺乏（MPHD），（3）TS,（4）SGA,(5)NS,和（6）ISS。分析中仅包括了初次GH治疗病人的结果。
2.2 ANSWER项目注册的
在初次检查时，研究者搜集基线HSDS、体重、治疗前骨龄、Tanner等级（根据乳房和阴毛）、刺激的血清最高GH浓度、血清IGF-I 浓度。门诊跟踪搜集的数据包括GH剂量/次数，身高，体重、Tanner等级和IGF-I浓度。
2.3 分析方法
初次治疗病人的数据依据基线、1年、2年分别进行分析。以每3个月的间隔搜集每时间点的数据。根据疾病控制和预防中心提供的公式计算HSDS（Z分值）。使用下列规则排除病人：基线年龄<0或>18岁，基线HSDS小于-5或大于+2，基线身高<35或>200cm。如果基线和随后测量中的关键变量出现不可能数值时受试者被排除（根据这些标准，被排除的受试者为3.77%）。
数据分析包括由基线开始，在GH治疗1年时、2年时的HSDS变化(ΔHSDS)，按性别、青春期状态（Tanner等级）或治疗开始年龄的ΔHSDS，和分性别的ΔHSDS的最小二乘法分析。青春期发身状况由医生评价，类别如下：青春期前病人（Tanner分期I），青春期前/青春期病人（由Tanner分期I向II或更高期的转换）和青春期病人（基线时Tanner II期或以上分期）。为了分析开始治疗年龄，年龄范围定义为，男<11岁或≥11岁，女<10岁或≥10岁。以性别和不同诊断类别分层，以两样本t检验进行ΔHSDS年龄组之间的统计学比较，进行非调整的多重检验。如果P值≤.05认为差异具有统计学显著性。
3 结果
到2009年十一月，ANSWER项目注册含有5797名初次GH治疗的病人，类别如下：GHD（单独性/特发性）、MPHD、TS、SGA、NS和ISS。
3.1 病人的人口统计学特征
表1为受试者基线时的人口统计学特征，包括有3870名GHD，355名MPHD，382名TS，360名SGA，79名NS，和751名ISS。表1数据表明，MPHD、SGA、和TS病人基线年龄一般小于其它疾病类别。GHD和MPHD病人的平均GH峰值最低，分别为5.3和3.1ng/ml。GHD、NS和ISS病人的基线年龄一般较大。不同诊断类别的基线GH剂量（mg/kg）说明，ISS、TS、SGA和GHD的剂量稍高于MPHD病人，这种情况如同所料，因为MPHD病人是最严重的GH缺乏病人。
虽然NS病人的剂量可能比预期的稍低，但这可能归因于这类病人很少的缘故。每一诊断组男女病人基线HSDS也汇总于表1。总体上看，不同诊断组的平均HSDS为，男−1.9至−2.6，女−1.9至−2.9。男病人通常有较高的基线HSDS，GHD、ISS、和NS病人男女基线HSDS之间存在显著性差异(分别为P < .0001, P = .0121, P = .0459)。
3.2 GH治疗对HSDS的影响
图1和图2总结了GH治疗对每一诊断类别和每一组中男女受试者的HSDS效果。图1a表明了GH治疗对不同诊断类别HSDS绝对值的效果，在2年的追踪中所有治疗组病人的HSDS都有正向的变化，在1年时ΔHSDS的范围由ISS、TS、NS病人的0.4至MPHD病人的0.7；在2年结束时，由NS病人的0.6至GHD、MPHD和SGA病人的1.0。图1b说明了基线、1年和2年结束时的平均GH剂量。在所有的诊断类别中，除了NS在1年结束时剂量有轻微增加外，在2年治疗中一般保持不变。MPHD病人2年中接受的GH剂量最低并非以意外，因为与这些病人有更大程度的GHD相一致，以基线很低的血清IGF-I和GH峰浓度所说明（表1）。图2的结果表明，治疗引起男女病人2年来HSDS的显著变化。除SGA外，男女病人治疗结果之间无显著性差异。在SGA，男病人治疗第一年的ΔHSDS显著大于女病人（(0.69与0.53, P = .016)。
根据2年治疗中GHD病人是否仍然处于青春期前，进入青春期或已在青春期来分析青春期前和青春期的HSDS变化（表2）。在2年治疗中，青春期前的受试者第1年ΔHSDS的变化为0.64±0.53，第2年1.15±0.73；青春期受试者第1年0.48±0.36，第2年0.95±0.56；由青春期前进入青春期的受试者第1年0.50±0.41，第2年0.94 ± 0.53。
图1. GHD、MPHD、TS、SGA、NS或ISS病人
（a）GH治疗中的基线、1年和2年时的HSDS；（b）基线、1年和2年时的GH剂量。
图2. 不同性别GHD、MPHD、TS、SGA、NS、和ISS病人
GH治疗2年后与基线相比的HSDS变化（*男>女，P =0.16）
表3为以开始治疗年龄分层的男女受试者的ΔHSDS。每诊断组的年龄较小男女病人一般表现有较大的ΔHSDS。除了努南综合症和SGA外，每一诊断组的男女病人说明，开始治疗年龄较小的病人第1年和第2年的ΔHSDS显著较高。除男病人第1年外，在年龄较大和较小努南综合症病人之间的差异无统计学显著性。在不同年龄组的女SGA受试者之间也同样无显著性差异。
4 讨论
ANSWER项目注册受试者GH治疗2年的结果证明了ISS、GHD、MPHD、SGA、TS和NS男女受试者基线以上HSDS的增加，ISS, GHD, MPHD, NS,和SGA病人的增加无显著的性别差异，仅SGA病人在治疗1年时的ΔHSDS男女之间的差异达到统计学显著性（男>女），尚不清楚是否具有临床意义。
在本注册分析中观察到，性别对GH治疗的反应一般无影响，与许多其它评价性别对GH治疗反应的影响研究相一致。根据辉瑞国际生长研究（KIGS）数据库的分析结果表明，2年或3年的GH治疗对生长速度或HSDS的影响无显著的性别差异。在青春期前的慢性肾衰竭儿童，GH治疗的短期和长期生长效果分析也说明无显著的性别影响。在对8018名ISS病人以GH治疗7年的生长反应预测因素的评价中，性别对第1年生长速度或基线以上HSDS的变化无显著影响。与此相反，包括2852特发性GHD病人的法国注册研究结果表明，女性是GH治疗成年身高增长的显著正向预测因素。
分析表明，较小年龄开始GH治疗的受试者ΔHSDS显著较大。虽然ANSWER项目注册分析结果提示许多病人开始GH治疗时间比所期望的要晚，但多项研究说明比较早的干涉有更好的生长后果。例如，特发性矮身高儿童诊断和治疗共识声明指出，开始治疗的最佳年龄为5岁到青春期初期。本文分析中，ISS儿童开始治疗的平均年龄为11.2岁，接近了建议年龄范围的上限。国际小于孕龄儿咨询委员会的共识声明也同样指出，在9-10开始治疗病人的生长速度可能低于较早开始者，而本文分析中的小于孕龄儿受试者开始治疗的平均年龄为8.4岁。儿童期GHD治疗指南并未提出开始治疗的最佳时间，但较早的生长激素研究学会的建议表明，只要作出诊断就应开始治疗。对于TS病人，目前的指南未提出特定的开始治疗时间，但一篇综述提议在4-6岁开始治疗。特纳综合症研究共识小组指出，只要证实了生长障碍，并与其家庭讨论了治疗的可能风险和益处后，就应开始GH治疗。这个建议与临床试验结果是一致的，这些临床试验表明，早至9个月年龄对TS病人开始GH治疗是安全的，能使身长/身高SDS得到显著的改善。在1478名日本TS病人的研究中，1991~1994年期间5岁以下开始GH治疗的病人百分数为5.11%，增加到2000~2004年期间的16.85%，治疗前的平均HSDS分别为−3.41±0.87和−3.17±0.79(P < .0001)，两个时期的平均开始治疗年龄分别为10.95和8.78岁。
本文分析的受试者基线数据也表明，所有诊断类别中的女受试者平均基线HSDS低于男受试者，在GHD、ISS和NS病人这些差异是显著的。这可能是由于治疗转诊的偏差，男孩较女孩较早地识别出矮身高而治疗。这种治疗的偏差被最近OZGROW数据库中1485名澳大利亚儿童的分析结果所证实。美国的结果也表明，GH治疗的男女病人比例为2：1。
本研究中，所有诊断类别第1年的ΔHSDS范围为0.4–0.7，第2年为0.6–1.0，这与其它GH治疗临床试验结果一致。对有追踪1年数据的10项临床试验的元分析（meta-analysis）结果表明，ISS病人的平均ΔHSDS为0.43，4项有2年数据的研究共包括了128名病人，ΔHSDS约为0.7。一项704名TS病人的注册研究中，第1年HSDS的增长为0.6。另一项特发性GHD病人的注册研究数据发现，GH治疗3.6年HSDS增长1.0，但身高增长的大部分出现在治疗的头2年中。
本文证实的开始治疗时间的重要性也得到了GH治疗其它儿科病人结果的支持。Ranke et al.的一项验证预测特发性GHD病人对GH治疗生长反应的模型的报告中，开始治疗年龄和基线GH峰反应是预测第1年生长速度的最重要的两个参数，第2年和第3年生长速度也主要由前1年的生长速度来预测。虽然本分析的目的不是提出预测模型，但我们的结果是与开始治疗时年龄较小和基线GH峰与第一年生长反应负相关相一致的，特别是在GHD和MPHD受试者。最近，在一项对青春期前GHD、TS、或SGA病人预测GH治疗2年生长反应的追踪分析中，Ranke and Lindberg提出了确定第1年ΔHSDS的标准。对于严重GHD(GH峰 < 5μg/L)，第1年生长反应ΔHSDS ≥ 0.4为适当，而对不太严重的GHD (GH 5–10μg/L)、TS和SGA，第1年ΔHSDS ≥ 0.3为适当反应。本文受试者对GH的反应可能符合这个标准，因为所有诊断类别组第1年的ΔHSDS为0.4~0.7。但是当以年龄分层时，某些诊断类别(MPHD, TS, SGA, NS)中所有年龄较大（男≥11岁，女≥10岁）的儿童则不同，因而强调了在较小年龄开始治疗的重要性。但应注意到，我们分析中的受试者年龄范围在0.5~18岁，而Rank分析模型中的年龄范围在1~12岁。
根据3007名特发性GHD、1378名TS、65名NS病人的注册研究，青春期前持续时间、GH治疗与达到的近成年身高显著相关。其它的注册研究也说明，青春期前开始GH治疗HSDS得到了更大的改善。根据342名GHD病人的荷兰国家生长激素治疗注册研究结果，青春期前开始GH治疗的病人ΔHSDS为0.71，而青春期后开始治疗的病人为0.58。2852名特发性GHD病人的法国注册研究也表明，青春期前开始GH治疗病人的成年身高增长更多。有一项研究结果与青春期前GH治疗较青春期病人有更大效果的一般趋势不同，这项研包括了83名2~7岁治疗的GHD病人，其结果表明对所达到的成年身高无显著性影响。
总之，通过ANSWER项目注册数据的分析，GH治疗引起特发性/单纯性GHD、MPHD、TS、NS和ISS病人HSDS的增加。性别对治疗2年后的ΔHSDS无一致性影响，但一般来讲，在较小年龄上或在青春期开始之前开始GH治疗导致较大的ΔHSDS。由于较小年龄的青春期前儿童出现较大的生长反应，所以应当继续强调在较小年龄上开始生长激素治疗的重要性。
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