摘要
目的：为了优化以GnRH类似物治疗特发性中枢性性早熟女孩指征。设计：初始评价的成年身高数据与靶身高比较。病人：组1 (n = 43)为由7.9±0.2岁至10.8±0.1岁（骨龄：10.3±0.2岁至12.2±0.1岁）以GnRH类似物治疗的病人，组2为预测成年身高> 155 cm而未治疗的病人（n=29）。治疗的标准为预测成年身高> 155 cm和/或LH/FSH峰比值>0.6。结果：初始评价时，与组2相比，组1病人有较大的乳房发育（P = 0·001）和骨龄提前（组1，2.0±0.2岁；组2，1.3±0.2岁；P < 0.03），有更高的血浆雌二醇浓度（组1，139±11 pmol/ l；62±7 pmol/ l；P = 0.0001）、LH峰（组1，12.2±1.8IU/l；组2，5.8±2.2IU/l, P = 0·0001）和LH/FSH比值（组1，1.3±0.2；组2，0.5±0.1, P =0.0001）。开始治疗时，组1的预测身高（156±1.2cm）低于成年身高（159.5±0.8cm, P =0.002），但组2的预测身高与成年身高相似（164.1±1.2cm与162.7±0.9cm）。组1的身高差值（平均3.4cm）与骨龄提前正相关（r = 0.51, P = 0.001），但与生活年龄以及治疗前或治疗中的骨龄、雌二醇、LH峰、LH/FSH比值无相关。骨龄提前＞2岁的28名病人的身高差值为5.3±1.2cm，其余15名病人为0±1.3cm（P<0.02）。预测身高＜155cm的24名病人身高差值为6.1±1.3cm，其余18名病人为-0.1±1.1cm（P=0.002）。在72名病人中，9名病人的成年身高低于靶身高5cm以上（7名治疗，2名未治疗）。7名治疗病人中包括2名子宫内生长延迟。结论：以GnRH类似物治疗特发性中枢性性早熟女孩，成年身高比预测身高平均增长3.4cm。骨龄提前> 2岁和预测身高< 155 cm的女孩身高增长最多。在缓慢进行性性早熟女孩，成年身高自然地得到保护。由乳房发育程度和骨龄的提前，可以区分典型的和缓慢进行性类型。
Clinical Endocrinology, 2002, 56:297-302.
中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)男女孩性类固醇的过早分泌增加了生长速度和骨成熟度的进展，因而缩短了生长期，导致成年矮身高。以GnRH类似物治疗阻断了垂体-性腺轴，因而减慢骨龄的增长，保存了生长潜力。中枢性性早熟女孩的后果是不同的，除了典型的进行性形式外，也有缓慢进行性形式，在2年的自然发展后所预测的成年身高未发生变化。以自然LH峰低于25U/L， GnRH试验中FSH峰值大于或等于LH峰值可鉴别出这种形式的CPP病人，她们所达到的成年身高与靶身高相似。但是，尚未确定区分迅速和缓慢进行性形式的CPP标准。因此，难以决定GnRH类似物治疗的时机。
我们曾在34名特发性CPP女孩中，对其中的19名预测成年身高低于155cm的病人进行了治疗。我们后来的策略是对满足这一标准和/或GnRH试验中LH/FSH比值大于0.6的女孩进行治疗。本文中，我们分析了由72名特发性CPP女孩获得的数据。这些女孩达到了成年身高，而且治疗的决定依据于这些标准。本组大样本病人都由同一名医生跟踪，通过成年身高与初始评价结果和靶身高的比较来优化GnRH类似物治疗的指征。
病人与方法
总计72名连续监测的特发性中枢性性早熟女孩，都达到了成年身高。根据8岁前乳房发育和阴毛初现诊断为CPP。排除卵巢囊肿和肾上腺疾病，由计算机断层扫描或磁共振成像排除器质性颅内病变。
方案
儿童父母对该治疗方案知情并同意。病人分为两组，组1（n=43）以GnRH类似物至少治疗2年，组2（n=29）未治疗但进行监测
在乳房开始发育0.5年或更长时间后作出治疗决定，以排除自然消退形式。治疗的标准为：（i）初始评价时（n=15），或是在每6个月的追踪评价时（n=9,平均间隔1.2±0.5岁）预测成年身高155cm或以下；（ii）预测成年身高在155cm以上，但在6个月的追踪中预测身高显著下降（n=2）；(iii)LH/FSH峰值比例大于0.6（n=12），和/或（iv）持久的雌情活力（n=5），其中能够包括一名骨龄小于6岁无法预测成年身高的病人。组2所有病人的预测成年身高大于155cm以上，2例除外（153.6cm和154cm并有低雌情活力）。
初始评价包括测量身高、青春期分期、骨龄、基础血浆雌二醇浓度和对GnRH试验的LH和FSH反应。对于那些以阴毛发育为最初征兆的女孩，测量17α-OH孕酮和睾酮激素水平以排除异常雄性激素分泌。组1病人以每25天（24~26天）肌肉注射达必佳（曲普瑞林，D-Trp6-GnRH, 3.75 mg）治疗。选择这种注射时间间隔是因为当超过27~29天时雌情活力（根据阴道成熟指数）再现。体重低于25kg的病人剂量减半。在第一次注射GnRH类似物前15天和之后1个月口服氯地孕酮（25或50mg/天），以防止对促性腺激素脉冲而出现的卵巢囊肿反应。治疗未产生副作用。开始治疗后6个月或12个月进行检查，然后每年一次进行临床评价和身高、骨龄的测量。当因脂肪组织沉积怀疑持久性乳房发育时测定血浆雌二醇，并发现<36pmol/l。当骨龄大于12岁时停止治疗，但13例骨龄10.5~11.8岁（n=10）和无骨龄（n=3）者除外。组2病人每6个月检查一次，直到最终身高。前1年生长不足1cm且骨龄大于15岁时认为达到最终身高
方法
使用Harpenden身高计测定身高，以cm和根据生活年龄的SDS表示。以两身高（实际身高和预测身高）之间的差值说明身高变化。根据Tanner方法评价青春期。骨龄评价使用Greulich和Pyle的方法，应用Bayley和Pinneau方法预测成年身高。由父母身高中值计算靶身高，两名收养儿童除外。通过基础的和GnRH刺激的血浆促性腺激素浓度分析下丘脑-垂体-卵巢轴。其反应以平均LH和FSH峰及其每个体峰比值说明。
数据为平均数±SE，使用非参数Mann–Whitney U 检验分析。使用χ2和Wilcoxon检验进行组间比较。使用Spearman检验进行变量之间的线性相关分析。
结果
初始评价时组间的比较
组1和组2青春期开始年龄与初始评价年龄之间的间隔相似（表1）。组1的雌性激素化的临床症状更明显：组1中，28%的病人乳房发育在Tanner分期2期，72%的病人在3期或4期，而组2病人的百分数则相反（P=0.001）。组1的骨龄提前程度、血浆雌二醇浓度、LH峰和LH/FSH峰比值显著大于组2。
治疗结果
GnRH类似物治疗在7.9±0.2岁开始，在10.8±0.1岁时停止。在这一期间，骨龄由10.3±0.2岁增加到12.2±0.1岁，身高由132.8±1.2cm增加到148.1±0.7岁。治疗开始时预测成年身高（156±1.2cm）低于成年身高（159.5±0.8cm），也低于靶身高（161.2±0.7cm； P = 0.002，图1）。治疗结束时预测的成年身高（160.5±0.8cm）大于成年身高(P < 0.04)。治疗结束时与成年身高之间的实际增长为11.4±0.6cm（5.6~23.5cm），与治疗结束时的生活年龄(r = - 0.45, P = 0.003)和骨龄(r =- 0.46, P = 0.002)负相关。
图1. 两组特发性中枢性性早熟女孩的预测身高、成年身高和靶身高
影响成年身高的因素
在组1中，成年身高与治疗前的预测身高差值（平均3.4cm）与治疗前的数据进行了比较。该差值与骨龄提前正相关(r = 0.51, P = 0.001)，但是与治疗前或治疗过程中的生活年龄、骨龄、血浆恻然出浓度、LH峰、LH/FSH峰比值无相关。因此，6岁前（n=14）、后(n=29)开始青春期的女孩，以及LH/FSH峰比值低于(n =15)或高于(n =28)0.6的女孩，成年身高与治疗前的预测身高差值相似。骨龄提前大于2岁的28名病人，成年身高与治疗前的预测身高差值为5.3±1.2cm，其余15名病人为0±1.3cm(P < 0.02)；而24名预测身高在155cm或以下的女孩，该数值为6.1±1.3cm，其余18名为-0.1±1.1cm(P = 0.002)；预测身高在<155cm女孩的靶身高与预测身高之间的差值在9.6±1.6cm，其余病人为-1.4±0.6cm(P = 0.0004)。
在组2，初始评价时的预测身高（164.1±1.2cm）与成年身高（162.7±0.9cm）相似，也与靶身高（161.6±0.7cm）相似。在组1和组2中，预测身高和成年身高正相关(组1，P = 0.003；组2，P =0.0001),如同组1中的成年身高与靶身高的正相关( P = 0.01)。
我们根据开始评价时成年身高与预测身高差值进一步划分亚组：差值大于5cm组（组1a，n=15；组2a，n=2）和差值小于5cm组（组1b, n = 27；组2b, n = 27,图2）。每组中的亚组青春期开始年龄、LH和FSH峰、LH/FSH峰比值、血浆雌二醇浓度无差异，在亚组1a和1b中，GnRH类似物开始治疗和治疗结束时骨龄无差异。唯一的差异是亚组1a骨龄提前大于1b(P = 0.02),亚组1b的LH峰大于1a ( P = 0.04)。当在每组内以成年身高大于靶身高(亚组1a, n = 15；亚组2a, n = 16)或成年身高低于靶身高（亚组1b, n = 26；亚组2b, n = 13）分组时，我们发现这些参数都无显著性差异。72名病人中，有9名病人成年身高低于靶身高5cm以上（7名治疗的2名未治疗的），在7名治疗的病人中，两名病人有子宫内生长延迟。
组1女孩初潮年龄（12.1±0.1岁）显著大于组2（10.7±0.2岁，P = 0.0001,图3），但她们母亲的初潮年龄相似(12.1±0.2和12.2±0.2岁)。
图2. 在组1和组2特发性中枢性性早熟女孩中,
以成年身高与初始评价时预测身高差值大于或小于5cm而划分的两亚组.
(1a (n = 15)和2a (n = 2), 1b (n = 27)和2b (n = 27))
图3. 两组特发性中枢性性早熟女孩平均身高的变化.
(一组（实线）以GnRH治疗(n=43)，另一组（虚线）（n=29）未治疗。B和M分别表示乳房开始发育年龄和初潮年龄。)
讨论
以GnRH类似物治疗前预测身高与成年身高的平均差值为3.4cm。这种变化与骨龄提前显著相关，但与其它临床和实验室指标无相关。决定特发性中枢性性早熟女孩是否应以GnRH类似物进行治疗是困难的。因为不同女孩进行性形式不同，所以我们未进行随机化研究。在以前的研究中，我们对预测成年身高在155cm以下的女孩进行了治疗，发现身高有6.5cm的变化。几年来，我们扩展了治疗指标，包括了预测身高在155cm以上而且LH/FSH峰比值与青春期反应（>0.6）一致的女孩。这些病人由GnRH类似物治疗所获益处显著小于初始预测身高低于155cm的病人。初始评价时的数据比较表明，治疗组的乳房发育、骨龄提前、血浆雌二醇浓度、LH峰和LH/FSH峰比值都大于未治疗组。这些数据是我们采用的治疗标准的结果，与Palmert et al.的报告相似，他们对自然LH峰低于25U/l、GnRH试验中FSH峰大于或等于LH峰的女孩不进行治疗，这些女孩达到的成年身高相似于靶身高。我们发现，骨龄提前于生活年龄2岁以上的女孩身高增长较大，与我们以前研究所提出的骨龄提前的程度是选择治疗病例最好的标准相一致。Heger et al.也发现，治疗前的骨龄提前和身高增长正相关，在10名骨龄提前大于2岁的未治疗女孩中，有3名达到的成年身高低于155cm，并低于靶身高。
我们在6岁前或后青春期开始的女孩之间，以及在LH/FSH峰比值低于或高于0.6的女孩之间未发现差异，身高变化与血浆雌二醇浓度、LH峰或LH/FSH峰比值无相关。青春期开始年龄对GnRH类似物治疗效果无影响的结果与已有报告数据存有分歧，与劳森-威尔金斯内分泌协会关于GnRH类似物治疗对于6~8岁青春期开始女孩成年身高的影响很小的建议也不一致。Kletter和Kelch曾经报告，对于6岁以上诊断出的特发性CPP女孩的治疗未显著增加成年身高。其它的作者也报告，在5岁以下青春期开始并以GnRH类似物治疗女孩的预测身高和成年身高都高于其它CPP女孩。另外，LH峰和LH/FSH峰比值无任何影响与生理学特征相矛盾，因为Pescovitz et al.报告，如果性发育过早女孩对GnRH试验出现LH显著反应，那么可以肯定地推断青春期下丘脑GnRH神经元的激活。
我们选择了初始时以及后来每6个月评价中的预测身高大于155cm的女孩为未治疗组病人。在未治疗下，她们达到的成年身高与第一次评价时的预测身高相似。在这种情况下，因为低水平雌性激素分泌增加生长速度而无过多的骨龄增长，生长潜力得到了保护。Bar et al.发现，特发性CPP不严重并且未治疗女孩的成年身高正常，而且与预测身高相关。也有作者讨论了应以GnRH类似物治疗的CPP社会心理学影响的指征。本研究中的29名未治疗女孩中仅有8名乳房发育在2期以上并且无月经，与低水平的雌性激素分泌和骨龄提前较少相一致。
治疗病人似乎能够耐受持续数年的每月肌肉注射。我们的研究在平均骨龄12.2岁时停止治疗。Oostdijk et al.也报告了治疗结束时的骨龄与结束至成年身高的身高增长之间呈负相关，在骨龄12岁~12.5岁时停止治疗，所剩余的生长潜力最为理想。我们目前的策略是参考生活年龄、治疗持续时间、前几个月的身高和生长速度，在骨龄12~12.5岁停止GnRH类似物治疗。
总之，以GnRH类似物治疗特发性中枢性性早熟女孩使平均身高增加了4.3cm。这种增加很小，但治疗可以预防生长潜力的下降。骨龄提前2岁以上和/或预测身高在155cm以下女孩的增长较大。在自然生长情况下，缓慢进行性形式的成年身高得到保护。抑制治疗需要定期评价，以发现过度的乳房发育和骨龄增长。
【金骨龄】专业骨龄及生长发育研究机构,中国骨龄行业标准制定者张绍岩教授任首席科学家,致力于提供适合中国当代少年儿童的骨龄评价技术和生长发育评价服务，独立研发了适用于医疗、体育、司法及母婴行业的骨龄软件 ！
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