摘要
目的：182名小于孕龄儿（SGA）或适于孕龄儿（特发性矮身高）健康矮身高儿童生长特征的单中心回顾性分析。方法：比较美国和瑞典出生大小标准，选择瑞典参考标准分类SGA和ISS。在SGA组和ISS之间比较身高、靶身高（TH）、骨龄（BA）、预测成年身高（PAH）、IGF-I和IGFBP-3值。结果：结合为一组时，出生体重和身长表现为对称的正态分布。美国参考标准过高估了矮出生身长的百分数，低估了低出生体重的百分数。在儿童期，SGA儿童矮于ISS（-3.1与-2.6SDS，P<0.001），靶身高的比较也类似（-2.6与-1.9SDS，P<0.001）。TH、身高SDS变化、BA延迟和PAH相似。ISS组的IGF-I和IGFBP-3较低（P =0.3和0.9）。结论：SGA儿童出现在矮身高儿童出生大小分布的左尾部，SGA与ISS之间的区别依赖于出生大小参考标准。SGA儿童期身高低于ISS，但其它生长学特征相似。
前言
生长学评价是儿科医生对儿童病情诊断的基本部分，特别是对转诊的矮身高或高身高儿童。在充分的医学史、身体检查和不同生长模式的基础上，以及后来的实验室检查，医生来估价病理性病因的可能性。对于生长学的特征，我们最近报告了包括有出生大小、身高和父母身高、以及生长停滞（偏移）资料的基于证据的转诊指南。这个指南对于疾病检测有良好的敏感性，假阴性率较低。但是，仅检测出约5%的矮身高儿童可能存在疾病病因。非疾病矮身高儿童可再分为小于孕龄儿（SGA）出生的矮身高儿童和正常大小出生的但在婴儿期和儿童期成为矮身高的特发性矮身高儿童儿童（idiopathic short stature, ISS）。
儿科内分泌专家中有SGA和ISS定义共识，但也有意见认为，两种诊断类型之间的差别是武断的。SGA和ISS之间的区别在于出生体重、身长SDS（如果出生体重和/或身长小于-2SDS为SGA），是否具备这些数据和参考标准的选择影响诊断分类。分类诊断的另外一个问题是ISS的再分类。在一个共识报告以及最近的ISS共识讨论会议中，ISS被区分为家族性矮身高（身高SDS接近靶很高）和非家族性矮身高（身高低于靶身高）。因为使用多种计算靶身高的公式，这种区分的特定界值具有不确定性。二者亚组又可区分为正常或青春期延迟的儿童。虽然有人假设骨龄延迟不是体质性生长和青春期延迟的可靠诊断标准，但尚无各ISS亚组的骨龄延迟数据。
在这项研究中，我们第一个目的是在一个生长中心所搜集的矮身高儿童样本中，研究使用不同孕龄体重身长参考标准对SGA和ISS区分的影响。第二个目的是比较SGA和ISS的生长学和生物化学特征。第三个目的是，根据与靶身高的差距所区分的两类ISS儿童的骨龄延迟。
病人与方法
在2002年-2005年，我们儿科内分泌门诊搜集了规律跟踪的182名矮身高（身高<-2SDS）而其它方面正常的健康青春期前儿童，在进入研究时的年龄大于3岁。很早产（孕龄<30周）和出生后有严重并发症者、可能影响身高生长的严重疾病，例如哮喘、慢性腹泻、乳糜泻、内分泌疾病（例如GH缺乏）、先天性畸形、已知的综合症、染色体畸变和异常身体比例者除外。由病人及其父母得到知情同意书，该研究得到图宾根大学医学伦理委员会的批准。
出生数据由每名德国儿童出生时的黄色卫生保健手册中得到。根据确立的SGA定义和使用1981年瑞典参考标准，45名儿童诊断为SGA，其余137名儿童为ISS。所有182名病人都有出生体重和身长数据，126名有头围数据。
为儿童期身高的分析，在我们的门诊测量身高（n=182）。对于后来接受GH治疗的儿童，使用开始治疗前最后一次的测量身高。对于所有儿童，在黄色手册中或门诊访问得到其他的身高测量数据（至少0.5年），因此有充足的数据计算生长速度。
在182名儿童中，114名儿童有靶身高、骨龄和血浆IGF-I、IGFBP-3数据，57名儿童能够计算预测的成年身高。
使用Niklasson et al.(NIK) 报告的瑞典参考标准和Usher and McLean (UML)参考标准，将出生体重（BW）、身长（BL）和头围（BHC）以SDS表示，计算两种标准评价结果的差异。以可以代表德国西南部人群的瑞士标准，将儿童期和青春期出生后身高以SDS表示。根据Hermanussen and Cole方法计算靶身高，并以SDS表示。低于靶身高的范围以HSDS–THSDS < −1.6来确定。骨龄评价采用G-P法，预测成年身高使用B-P法。IGF-I和IGFBP-3使用Blum的标准以SDS表示。使用t检验估价组间的差异。使用Fisher精确检验分析2×2列联表。使用单样本t检验分析靶身高。
结果
1. 出生数据
表1为进入研究时，全组及ISS和SGA儿童的性别分布、孕龄（GA）和年龄与身高。两组间平均GA类似，ISS组早产率（GA<37周）低于SGA组（P=0.08）。
根据两种参考标准，全组、ISS和SGA组三个不同的出生参数BW、BL、BHC的中位数和范围列于表2。就全组来说，根据NIK计算的出生体重SDS有低于UML的倾向（P =0.1），但出生身长SDS较高（P =0.02）。根据NIK的头围SDS有高于UML的倾向（P =0.4）。
图1a和1b为全组出生体重和出生身长SDS的分布。二直方图表现为高斯分布，提示未知原因的SGA在矮身高儿童出生大小分布的左尾部。通过依出生体重SDS绘出的全组出生身长SDS的图示（图2）可进一步说明这一点。
图1. 全组（n=182）出生体重SDS(a)和出生身长(b)的分布.
出生体重=-1.09±1.15，出生身长=-0.88±1.40.深绿色面积表示SGA例数。
图2. 根据NIK标准所有病人组依出生体重SDS的出生身长SDS（＋为SGA儿童，■为ISS儿童）
表3列出了依据两参考标准的BW和/或BL小于-2SDS，SGA和ISS的分类。根据NIK，182名病人（24.7%）中的45名儿童分类为SGA，以出生体重和出生身长分类为SGA的例数较均匀。相比之下，根据UML参考标准，48名儿童（26.4%）分类为SGA，大部分以出生身长分类的SGA。根据两参考标准41名病人分类为SGA。
126名病人有出生头围的数据。根据NIK，14名病人（13名SGA，1名ISS）出生时头小，由BHC小于-2SDS（11%）定义。根据UML，30名病人（23名SGA，7名ISS）头小（24%）。
2. 儿童期的生长
表1分别列出了全组以及ISS和SGA组生长学数据。ISS儿童的年龄稍大于SGA儿童（P =0.10）。SGA病人的年龄较小可以由9名病人较早开始GH治疗（<5岁）来解释。SGA组8岁左右身高SDS的中位数显著低于ISS组（P <0.001）。全组身高SDS的分布见图3a。如所预料，直方图的形状高斯分布的左尾相似。
图3. 分布直方图：（a）进入研究时身高SDS（n=182；ISS137，45名SGA），中位数（范围）=-2.51（-5.18~-2.00）；（b）靶身高SDS（n=114； 93名 ISS, 21名 SGA）；（c）身高SDS减靶身高SDS，-1.6SDS为靶身高范围（n=114；93名ISS，21名SGA）；（d）骨龄延迟（BA-CA，岁）的分布（n=114； 93名ISS，21名SGA）在有纵断数据的儿童中（n=77），两时间点间（T1在1.2和11.6岁之间，T2在3.1~13.1岁之间）身高SDS的变化接近于零，7名病人倾向于正数（0.08SD/年）。ISS和SGA之间无显著性差异（P =0.18）。可分析其它参数的病人有114名，身高SDS类似于全组，但组成有些不同（82%的ISS）（表1和表4）。表4分别列出了114名病人、ISS和SGA组的生长学和生化数据。靶身高在表4中，其分布在图3b中。两组的TH SDS显著低于人群平均数（ISS P<0.001；SGA P<0.001），身高SDS比TH低-2SDS左右（图3c）。SGA组身高SDS与TH SDS的差值大于ISS组（P <0.001）,但低于-1.6SDS界值点的病人例数相似（分别为81%与73%）。
图3d为骨龄减生活年龄差值的分布（n=97），平均数和标准差列于表4。ISS和SGA组骨龄的延迟相似，但ISS组（54%）骨龄延迟>1.6岁的儿童多于SGA组（24%）（P =0.02）。表4中列出了预测的成年身高（PAH）SDS平均数和标准差（n=57）。PAH SDS的平均数为-1.83，比TH低1.2SD。ISS组PAH SDS低于靶身高的儿童百分数低于SGA组（P =0.21）。
许多临床医生假设，家族性矮身高儿童骨龄延迟少于非家族性矮身高，某些非家族性矮身高的儿童后来可能有体质性生长和青春期延迟（CDGP）。但是，当依骨龄减生活年龄分析身高SDS与靶身高SDS之间差值时，未观察到相关（图4）。
图4.依ISS儿童骨龄延迟（骨龄减生活年龄）绘出的身高SDS与靶身高SDS之间的差值.
（R2=0.01，n=114，93 ISS，21 SGA）
3 生化数据
表4表明，ISS矮身高儿童的IGF-I显著低于SGA儿童（P =0.02）；而IGFBP-3的差异未达到统计学显著性（P =0.2），女孩IGFBP-3浓度倾向于较高（0.71对男孩的0.3，P =0.06）。
讨论
我们证明了SGA儿童处于矮身高儿童出生大小分布的左尾部。出生大小参考标准的选择对于“小于孕龄儿出生的矮身高”与“特发性矮身高”的诊断区分有相当大的影响。出生体重和出生身长的不对称的分布提示，出生身长UML参考标准过高，出生体重标准过低。这并不奇怪，因为1969年美国参考标准仅依据300例，甚至不能满足分别制订男女生长图表，而相对最近的瑞典参考标准依据475000婴儿。虽然SGA出生的儿童平均身高低于ISS，但两组间其它生长学特征（TH,身高SDS变化，骨龄延迟，PAH）相似。ISS组IGF-I SDS低于SGA，两组的IGFBP-3都相当的低。
在评价SGA自然生长史，或是研究生长激素的效果时，选择诊断SGA出生大小的参考标准对其结果有重要影响。特别是出生身长的UML参考标准图表似乎太高，因而使当前西方国家婴儿中孕龄身长较小者常常评价为正常。在我们的结果中，使用UML头围图表使头小的发生率是NIK参考标准的两倍，说明UML标准在这个指标上也是较差的。
在ISS和SGA儿童的生长特征比较中，SGA出生儿童的身高SDS比ISS儿童低0.5SD左右。这个结果与以前报告的儿童期出生体重与身高的关系相类似。SGA儿童身高SDS与靶身高之间距离较大（2.6对1.9SD），这可由部分ISS儿童分类为家族性矮身（身高SDS在靶身高范围之内）高来解释。两组儿童的其它的生长学特征，例如靶身高本身，身高SDS变化、骨龄延迟和预测的成年身高都很相似。这个结果和ISS和SGA合为一组时出生体重为对称的高斯分布共同说明，SGA和ISS之间的划分是武断的。
在ISS定义的讨论报告中，提议ISS再分类为两个亚组：家族性矮身高（FSS）和非家族性矮身高。这一点由最近的一次共识会议（虽然不是无异议的）和ESPE儿科内分泌诊断分类所证实。以前我们曾强调，这种再分类也同样是武断的，依赖于靶身高公式的选择。在本研究中我们证明，使用Hermanussen and Cole的公式，约75%的ISS和SGA病人身高低于靶身高范围下限（TH SDS减1.6）。这些武断的亚组有类似的骨龄延迟，因此，不是骨龄延迟并非区分家族性与非家族性矮身高的有力指标，就是常规G-P法的评价结果，对这种差异的反应很不准确。虽然可以预期部分非家族性矮身高儿童可能进入青春期较晚，然后可诊断为体质性生长和青春期延迟，但以骨龄延迟预测青春期延迟的价值是不确定的。
与较早的观察一致，ISS和SGA有低的平均血浆IGF-I，而且低IGF-I值（<-2SDS）的百分数（21%）也与以前的研究类似，但平均血浆IGFBP-3水平是正常的。这些结果可能提示，轻微GH缺乏或抵抗的病例很少，导致矮身高的原因可能是GH信号转导水平上的紊乱，引起选择性的IGF-I抑制，而非IGFBP-3的抑制。另外的一个解释是IGFBP-3依赖于GH的生物学作用小于IGF-I。
总之，应当使用最近的和可靠的参考标准；Usher和McLean数据不应再用来作为参考标准。SGA儿童构成了矮身高儿童出生体重分布的左尾部，ISS和SGA儿童的生长学和生物化学特征类似。家族性和非家族性矮身高儿童似乎有类似大小的宽大骨龄延迟变异。
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