1、前言
这是为2007年10月17-20日在美国圣摩尼卡召开的特发性矮身高（idiopathic short stature，ISS)儿童国际共识会议准备的2篇基本综述文献的第一篇。第一部分为定义和流行病学；第二部分为矮身高儿童的诊断评价。这些综述的结构依据与会者所提出的问题。在第二篇综述中，讨论了包括生长激素治疗的ISS儿童的处理。共识声明另文发表。
2. 定义与流行病学
2.1. 如何定义ISS？
大部分矮身高的诊断主要分为三类：原发性生长疾病（生长板的固有疾病），继发性生长疾病（生长板生理发生变化的疾病），其余为尚未发现病因的疾病。目前将最后一类称为ISS。然而，在儿科临床中仍然在使用许多其它的术语，包括体质性矮身高、正常矮身高变异体、家族性矮身高(familial short stature, FSS)、小的/延迟的、体质性生长和青春期延迟以及家族性缓慢成熟等，以不同的方式进行了定义。
一般认为，生长受到内外环境影响相互作用的遗传和外成机制的调节。就基因而论，成年身高和生长速度在很大程度上由遗传下来的程序所确定。因此儿童期的生长可能认为是假定的“身高基因”和“速度基因”的结果，二者可能包括数百个基因，但目前仅了解少许。因此，一名身高低于-2 SDS（相当于2.3rd百分位数）而未发现其它异常的儿童，通常存在引起矮身高的“身高基因”和引起缓慢成熟的“速度基因”的混合体。那么可以认为，“速度基因” 正常的矮身高儿童的成年身高SDS与发身前身高SDS接近，而引起缓慢成熟的“速度基因”的成年身高SDS可能大于青春期前的身高SDS。
因身高为多基因控制，所以人群身高应近似高斯分布。事实上，在大样本的研究中，虽然个体数量不足以精确确定极端百分位数，但年龄身高的分布几乎为完全的高斯分布。在理论上，可以预期分布的左尾部可能稍偏于右尾部，因为身高受到的严重抑制比过多的增长更容易。可以认为身高矮于人群-2.0SDS界值的个体必然属于正常分布2.3%的最矮的那一部分，或为有限制生长疾病的个体。根据专家讨论，ISS定义为身高低于人群一定年龄、性别身高平均数下2 SDS，无可鉴别的疾病的儿童。该定义得到了最近Cochrane的综述和欧洲儿科内分泌学会（European Society for Paediatric Endocrinology，ESPS）儿科内分泌诊断分类的确认。
ISS是一种描述性术语，只能应用于在其所属人群中是矮的，并在病史、身体检查和额外检查中没有发现确切的原因的儿童。更确切地说，应当是GH分泌充分，没有低出生体重或身长史、有正常的身体比例、良好的热量摄入、无精神病学疾病的儿童。
ISS是一种诊断，但并非依据诊断检查中的阳性结果，而是排除其它已知疾病后做出的诊断。发现基础疾病的能力完全依赖于病史的完整性、彻底地身体检查以及额外检测的选择。因此，ISS的确定是建立在矮的定义、必须被排除的疾病描述、以及必要的检查与检测的基础之上的。
共识声明清楚地说明了区分“矮”与“不矮”的界限，矮身高定义为“一定年龄。性别、人群身高平均数下2 SDS”，部分临床实验也都是使用这一界限。因此，矮身完全是统计学观点的“异常”，不能机械地认为是病理性疾病的异常。虽然这个界值被临床所普遍接受，但应当注意到，在生长激素（GH）治疗时选择治疗病人的界值较低，例如平均数下2.25或2.5SDS的ISS儿童或小于孕龄儿出生的持续性矮身高儿童。
对于使用哪一人群的标准进行比较的问题更加难以回答。主要存在4个问题：首先是如果没有最近大样本的全国性调查，应当使用哪个参考人群？第二，应当如何修正长期趋势？第三，对于种族少数民族的儿童应当使用哪个参考人群？第四，参考标准应当应依据全人群标准还是健康儿童？
人群的身高受到下述因素的影响：（1）与种族血统有关的遗传因素；（2）环境因素，社会经济状况影响最大。在过去的150年中，西方国家已经观察到身高增加的长期趋势，例如，在荷兰长期趋势接近4.5cm/代（30年）。实际上，所有工业化国家都出现了类似的身高增加(1–1.5cm/十年)，斯堪的纳维亚国家除外，因为很长时间以来这些国家的社会经济环境就很适宜，似乎已经接近种族血统和环境条件下的最理想身高。人们通常认为，正向的趋势主要是较好环境条件的结果（更多和更好的食物，特别是蛋白质，和很少传染病）。但是，长期趋势的部分可能与高和矮个体的生殖力差异有关。在美国是否有长期趋势并不确定，最近的一项研究表明肥胖个体未达到其理想的身高，可能与青春期较早相关。
生长图表主要是作为筛查（例如检测生长疾病）和跟踪（例如确定个体生长曲线是否沿预期生长形式生长）的工具。除几十年前所搜集的资料之外，在大部分国家，参考人群或来源于其它国家，或来源于自己本国人群。理想的是，在这些国家中应当根据代表性人群样本的生长研究，以一定的间隔更新生长参考标准。因为平均生长曲线的形状和每一年龄上身高分布的平均数与SD比例保持不变，所以甚至以较小的人群样本即可获得可靠的生长参考标准。如果生长参考图表未被更新，那么就可能错误地得出“矮”儿童的百分数由2.3%（平均数下2 SDS）逐渐下降到更低的百分数的结论；然而这种情况完全是由于人群正向长期变化所引起。类似的考虑也适用于是应当使用全部人群的参考标准，还是使用理想人群样本的参考标准这一困难的选择，例如，最近世界卫生组织的生长图表依据了高社会经济状况家庭的儿童（参看2.5段）。
2.2. ISS应当再分类吗？如果是，如何分类？
对于ISS是否应当再分类的问题，回答是或不是取决于对同意和反对意见的调和。支持再分类的意见认为：
1、在ISS类中有两个长期存在的临床诊断：“家族性矮身高”和“体质性延迟”，有不同的病因和自然生长史；
2、虽然在这两种疾病之间不能清楚地区分，但处于两种连续尺度（父母身高中值SDS和成熟度延迟程度）的极端。次范畴化有助于治疗结果的解释。
反对再分类的主要意见在于两种尺度的连续体上，正如前面所指出的那样。
如果对ISS再分类，可能有3类可能的依据参数：生长学的、生物化学的、和放射学的。
2.2.1. 生长学的
ISS描述的是异类儿童群，像骨龄延迟、生长曲线形状和青春期时间一样，他们的身高与父母身高中值的比较属于一种连续体。根据KIGS专家会议，ISS可以再分类为家族性矮身高（familial short stature，FSS；与相应人群相比的矮身高儿童，但仍然在预期的家庭靶身高范围之内）或非家族性矮身高（non-FSS，NFFS；相对于人群以及家庭靶身高范围的矮身高儿童）。
除了依据身高再分类之外，也提出了依据成熟速度再分类。有两个发育延迟的参数，在青春期开始前可应用的仅有骨龄，在青春期开始后可以使用的是青春期开始的年龄和骨龄。在专家会议上，由于骨龄测定的本身问题，确定最好使用青春期开始作为延迟的指标。矮于靶身高范围的儿童青少年进入青春期也晚，因此分类为“青春期延迟的NFFS”。对于这样的个体，曾使用的传统术语有“体质性生长和发身延迟（constitutional delay of growth and puberty，CDGP），体质性生长和发育延迟（constitutional delay of growth and development，CDGD)或体质性生长和青春期延迟（constitutional delay of growth and adolescence，CDGA)”（在本文中我们使用CDGP）。但是应当看到，在男14岁、女13岁之前，不能得到确定的发身开始时间（正常或是延迟）。在这些年龄之前，延迟的骨龄的确在一定程度上预测了CDGP，但是在临床观察中某些骨龄延迟儿童可能在正常年龄进入青春期，反之亦然。
因此，必须确定区分FSS和非FSS ISS的界值，以及区分发身开始正常和延迟的界值。为确定父母身高SDS的下限，曾经提出几种公式。专家会议建议，使用包括父母身高相关系数r（因选择婚配）的公式来计算父母身高中值SDS。得出父母身高SDS下限的公式为：
r × 父母身高中值SDS －2√1 – r2
r是儿童身高SDS与父母身高中值SDS之间的相关系数。这个相关系数取决于儿童的年龄，在2岁-9岁之间接近于0.5，但是在青春期较低。在r=0.5时，公式为：
[0.5×母亲身高SDS + 父亲身高SDS/1.61]―1.73
几年之后，使用类似的公式提出了用于鉴别非家族矮身高的简单的图表。后来又发表了以选型婚配和回归偏差进行修正的另一种与性别无关的靶身高公式（TH）。这个公式为：
cTH = 0.72 ×父母身高SDS的平均数
靶身高的范围为靶身高±1.6SD。应注意，使用这些公式时父母身高SDS应当由上一代的生长参考标准得出。如果使用最近的参考标准，应当加上30年来的长期趋势。
一个更简单的方法是使用由Tanner提出的公式，并以最近30年的长期趋势（secular trend，ST30）进行修正。假设靶身高范围在TH±1.5SD(约9-10cm)，因此靶身高为：
男：[（父身高 + 母身高 + 13）/2] + ST30
女：[（父身高 + 母身高 －13）/2] + ST30
以这个公式计算靶身高可以使用最近的生长参考标准。值得注意的是，在美国长期趋势一般较小，并在不同社会经济和种族人群中很不同。为了确定青春期开始的界值，建议最好使用最近的同一人群的参考数据。在许多工业化国家，如果女孩在13岁后达到乳房发育等级2，男孩14岁后睾丸体积小于4ml，认为青春期发身延迟。
某些医生认为应使用身高速度再分类ISS，通常使用25th百分位数作为界值。我们认为这样做无益，因为儿童在一段时间内的身高速度是可变的，而且处于不同百分位数上（SDS）的儿童有不同的生长速度（-3SDS曲线生长的儿童的身高速度低于-2 SDS曲线上的儿童）。
2.2.2. 生物化学的
因为GH-IGF-I轴是生长调节的最重要的轴，所以，可以GH作用的可能病因对ISS再分类为：1）无明显GH分泌疾病的；2）无明显GH敏感性疾病的；3）各种遗传因素共同作用直接影响生长板的生物学的。如果以IGF-I为中心，可以分为4种主要的类型：（1）继发性IGF-I缺乏（由无明显疾病GH分泌引起）；（2）原发性IGF缺乏（GH分泌正常，血浆IGF-I浓度低）；（3）IGF抵抗；（4）其它病因。均存在有利于两种分类方法的证据。但是，GH不仅通过IGF-I的生成发生作用，而且也直接对骨和软骨的生长发生作用。在第4段中将详细讨论可能的各个亚组。低IGF-I不应排除ISS的诊断。
2.2.3. 放射学的
在理论上，可以使用骨龄再分类为有无显著骨龄延迟的ISS。第一个亚组无显著骨龄延迟的，可能与生长学确定的家族矮身高（身高SDS接近父母身高中值SDS）重叠；显著骨龄延迟的第二个亚组可能与CDGP重叠；虽然不是所有青春期开始延迟的病例都如此。对于骨龄延迟界值，可使用-2SDS。在1995年KIGS专家会议上达到了非常一致的意见，支持放射学结果不适于定义特定ISS亚组的观点。支持这种观点的几种因素为：
-骨成熟度与发育成熟度不等价
-骨龄的评价可能相当可变
-没有更新的特定人群骨成熟度正常值
-身高与骨成熟度之间不存在直接的密切相关关系。
2.3. 再分类对于处理有何帮助？
我们认为，对于矮身高儿童的处理，以生长学再分类是有益的。对于诊断过程来讲，家族性矮身高儿童病理性疾病的可能性很低，因此不必进行所有的诊断检查。另一方面，如果父母一方的身高矮（身高SDS<-2），临床医生应当警惕显性遗传疾病的可能性，例如软骨发育不良或矮身高基因框（SHOX）单倍体不足，特别是在座高与身高比值相对较高的情况下。如果儿童身高SDS低于靶身高范围（NFSS）并存在阳性CDGP家族史，对儿童作出有相同疾病诊断的可靠性是高的，有经验的医生可能要跟踪其预期的进程。但是，只有在青春期晚开始时才能正式作出这种诊断。如果没有青春期晚的家庭史，那么病理性的可能性就较大了，应当进行额外的检查。身高SDS较早开始降低的受试者不能达到与遗传身高潜力一致的成年身高。对于GH治疗来讲，这样的再分类也是有益的，因为如果儿童身高SDS接近靶身高，GH治疗的效果较低。
在2.2.2段和2.2.3段所讨论的放射学和生化指标可用于成年身高预测和诊断治疗的决定。
2.4. 在ISS诊断过程中应当排除哪些疾病？
2.4.1 畸形综合症
在ISS的检查中，重要的是要讨论在确定特发性之前遗传学检查应进行到何种程度。广泛一致的意见认为，所有矮身高的女孩都应当作特纳综合症检查。但是，是否所有的矮儿童都应当检查SHOX杂合缺失或突变尚无一致性的意见，曾有报告约2.5%的ISS儿童为SHOX缺失和突变。最近，报告了一种预测SHOX缺失可能性的临床记分方法，可用这种方法来改进需作检查病人的选择手段。对于治疗，这种检查变得更重要了，因为在美国和欧洲，现在已经批准SHOX缺失为GH治疗的适应症。同样，对于检查矮身高男孩染色体疾病，例如XY/X镶嵌型，也可能是有价值，但在男孩通常不做核型检查，而如果有畸形特征和/或生殖器异常，可考虑矮身高男孩的核型检查。最近，报告了促尿钠排泄肽受体-B（NPR2）杂合突变引起矮身高。但是尚未得到证实。
除矮身高外，如果也存在其它身体异常，很可能存在综合症。根据相关的异常，可能要考虑22q11综合症或Noonan（努南）综合症。关于更多的矮身高遗传学检查的资料，我们建议参考最近的一篇综述，但该领域的科学知识在迅速进展。
2.4.2 骨骼发育异常：
另外一个问题是身体比例界限的确定。即使不能做出特定的诊断（例如软骨发育不良和SHOX单倍体不足），也应当将有异常身体比例的矮身高看做为软骨营养障碍而不是ISS。在欧洲，通常测量座高，以座高/身高比（SH/H）来评价比例。在几个国家，已经制订了这个比例的年龄参考标准，但有的已经使用时间相对很长了。在美国，通常测量下肢，然后将上/下肢节比例与标准参考比较。但应当看到，过时的标准不应当再使用，因为SH/H SDS或上/下肢节比例SDS依赖于身高SDS，受到长期趋势的很大影响。一名身高<-2 SDS的儿童，SH/H在+2和+2.5SD之间可能仍然是正常的。长期趋势的变化主要是腿长变化的结果，因此在人群平均身高增加时，SH/H比例减小。
2.4.3 继发于SGA的矮身高
ISS不能清晰描述的一种情况是小于孕龄儿（small for gestational age, SGA）出生儿童的持续性矮身高。SGA定义包括孕龄体重或身长<-2SD。但是，有几种孕龄出生体重和身长参考标准，某些依据了少量儿童，相互之间有显著的不同。
低出生体重的病因尚不了解，因此不能将这些儿童与ISS相区分。SGA定义中的和/或部分就意味着，是否有出生身长数据，将使出生体重稍高于正常范围下限的儿童可能成为SGA或是ISS：低出生身长将确定为SGA儿童，而未知出生身长的就成为了ISS。
区分特发性SGA和ISS的另外一个原因可能是武断的，即将ISS出生体重和身长的高斯分布向左移1SD。这样看来，出生体重和身长低于-2SDS的儿童可能被认为是ISS儿童分布的左尾部。这个问题以及关于SGA定义的类似问题已经在其它文献中有更详细讨论。
2.4.4 全身性疾病
关于应当排除的全身性疾病以及在做出ISS诊断之前如何去做的问题尚无共识。显然，依赖于医生是否能够进行彻底的病史、身体检查和实验室筛查而排除已知矮身高病因的能力。在病史和身体检查无异常时，应当进行的实验室检查有乳糜泻、特纳综合症、甲状腺机能减退、贫血病、慢性炎性疾病，在婴儿也有肾脏酸中毒的可能性。ISS儿童表现出有些不同的进食行为，与人群标准相比有相对较低的BMI，但是这种进食行为在ISS形成中发挥因果作用似乎是不可能的。
2.4.5 内分泌疾病
2.4.5.1 甲状腺机能减退和库欣氏综合症（Cushing’s syndrome）: 在诊断检查中，要特别注意检查甲状腺机能减退和库欣氏综合症，在身体检查时临床医生要寻找这些疾病的症状。对于无症状的患者，进行实验室筛查分析，检测甲状腺机能减退（自由T4和TSH）。只有在临床基础上怀疑库欣氏综合症时，才可进行库欣氏综合症的特异检查。
2.4.5.2 GH缺乏：最难以排除的内分泌疾病是GHD，因为与ISS的界限始终不明了。极端形式的GHD通常发生在婴儿期或有严重生长延迟的儿童早期，许多还有其它垂体激素缺乏的病例相对容易诊断。但是，单纯性部分GHD与ISS的鉴别诊断在很大程度上是武断的。不存在GHD的金标准，因为所有的参数都是武断的界值水平，而且准确性较低。特别是，GH刺激实验不是可靠的GHD诊断手段，因为存在检验之间和检验内的变异、测定方法之间的高度变异、不同标准、年龄和BMI对最高血清GH水平的影响，以及类固醇引动的武断的年龄界限。血清IGF-I和IGFBP-3也不象最初所认为那样用来预测，因为在GHD、GH抵抗和营养不良均发现低水平的IGF-I和IGFBP-3。
在某些认为是GHD的儿童，实际上GH分泌可能并未减少，而其它认为是非GHD（因此为ISS）的儿童却可能GH分泌减弱。例如，GH启动子功能多态性决定GH自然分泌，但在刺激实验后的GH峰并不完全如此。GH启动子单体型存在有一定的范围，其功能范围在最大频数型（野生型）的低三倍和高三倍之间，许多这样的儿童在刺激实验之后出现正常GH峰。因此他们可能是所谓的神经-内分泌功能障碍的例子，这种疾病已在24小时分泌测定基础上提出。
显然，GH缺乏的诊断依赖于是否能够发现GH分泌非明显失调的临床医生的决定。一般情况下，ISS病人有正常的24小时GH生成速率。但是，如果临床医生决定对所有IGF-I和IGFBP-3浓度低而刺激实验GH峰正常的儿童进行12小时或24小时GH分泌特征检查，那么肯定有某些儿童表现出低的自然GH分泌，这些儿童将被认为GH分泌不足（神经内分泌功能紊乱），而未作检测的类似儿童被认为是ISS。
一个实验结果支持某些ISS儿童可能有GH分泌非明显失调的这个观点，当以低剂量GH治疗（每天0.5mg/m2体表面积，相当于17ug/kg/d）时，虽然生长反应很小，但血清平均IGF-I由-1SDS升高到0SDS。这种情况说明，某些部分GH缺乏儿童实际上不是真正的GH缺乏。当在成年期再次检查这些儿童期GHD案例时，许多受试者有正常的GH分泌。
这种情况可能反映了最初GH刺激实验的假阳性结果，而不是暂时GHD。现在许多医生所考虑的并非是或不是GHD，而是考虑GH分泌下降所引起的生长延迟的0-100%的概率范围。这种概率范围可根据生长学、病史、骨龄延迟、额外的垂体激素缺乏、MRI、遗传调查、血清IGF-I和IGFBP-3和刺激实验GH峰检查来估价。在一定GHD的概率之上，应用GH治疗。在理论上，生长反应可作为最后的检验，来验证GH分泌不足（以分泌或对刺激实验的反应确定的）是否是个体生长的限速因素。然而在实践中，在美国分类为GH缺乏或非缺乏的大部分矮身高儿童，使用常规GH剂量（约为自然分泌的2倍）的反应虽然相当可变，但都表现出了生长速度的增加。除了证实或排除矮身高儿童GHD的困难之外，也应当看到在非常罕见的病例发现了导致GH失活的GH基因突变。
2.4.5.3 GH 抵抗：在身体成比例的矮身高儿童，GH-IGF-I轴的其它干扰，例如GH抵抗，可能发挥作用。有相当大比例的ISS儿童可能对GH的反应减小，支持这个假设的证据为，约90%的ISS受试者GHBP浓度低于年龄、性别的平均值。目前已经鉴别出了几种形式的GH受体异常，导致异常的GH结合、有缺陷的受体二聚化、细胞膜锚定缺陷、以及信号转导的缺陷。其它的还有GHR翻译部分的杂合突变，或GH受体信号转导缺陷。在两个家庭中，接受拼接位点-1的突变引起了异常的GHR转录。已有研究提出，GHR突变约占所有ISS病人的5%。
在GHR下游的也发现了异常，例如STAT5B、酸性不稳定亚单位（ALS）、IGF-I和IGF1R的突变。在6名STAT5B突变病人中，有5名出现多种严重免疫功能障碍。
至今所报告的大部分IGF-I和IGF1R失调儿童有低出生体重或身长。IGF-I突变杂合子携带者在出生时（但仍然在正常范围内）和出生后显著矮于非携带者。所以某些ISS儿童实际上是杂合的IGF-I缺失或突变。为了解详情，读者可参考最近有关该题目的综述。ALS基因纯合子突变有相对轻微矮身高的ISS表型，由于不能形成三元络合物，所以在很低血清IGF-I、IGFBP-3和ALS水平与轻微矮身高之间不相匹配，他们的线性生长可能受到生长板内正常或增高的旁分泌或自分泌IGF-I生成的保护。
临床医生应当决定，对刺激试验中有高GH峰而低浓度血浆IGF-I和IGFBP-3的儿童，是否应进行IGF-I生成试验。虽然这种试验的界限及其预测能力尚不确定，在理论上，能够区分GH基因的翻译部分或启动子区域突变还是GHR或受体后的缺陷。迄今为止，这样疾病的发生率似乎很低，这样的研究也仅在少数可能的候选者中进行。
在ISS儿童的试验证据支持这样的假设，某些ISS儿童对GH或IGF-I的敏感性下降，因为接受了低剂量(0.5mg/m2/d)后，尽管血浆IGF-I水平正常了，但生长速度未增加。这也提示出，血浆IGF-I水平的变化不总是与生长速度的增长平行出现。因而，总起来说，某些称为ISS的儿童可能是尚无研究的遗传疾病（例如，SHOX单倍体不足）、病史未记录的低出生大小，或未排除的器质性疾病（例如乳糜泻），未检测出的低GH自然分泌，未分析出的GH启动子功能障碍或GH分子异常，或某种形式的GH信号转导遗传缺陷而对GH的反应降低。
在这些病例之中，GH分泌疾病或GH分子异常的儿童应当象典型GHD儿童一样，对替代剂量的GH产生反应。SHOX单倍体不足和部分GH无反应性的儿童的反应较小，但对较高GH剂量的反应仍然是显著的。在未来数年内，可能会有更多的目前被冠以“特发性”的临床疾病将被发现。
2.5 在ISS的评价中特定种族生长曲线的作用是什么？
（a）在原国家
（b）在收养国家
在矮身高的确定中，对ISS也是一样，所使用的身高参考标准至关重要。在原国家中，理想的是使用相同种族人群大样本制订的最近的参考标准。但也仍然必须确定使用的是描述性参考标准（根据样本中的所有儿童，包括经济环境很差的儿童），还是排除了这些儿童的标准化的参考标准。两种方法各有优缺点，但是世界卫生组织最近采用了后者的方法。并且WHO认为，世界上所有用5岁以下的儿童都可以使用统一的生长图表，对于5-19岁的年龄组也是如此。但是，这样方法可能忽略了种族间的遗传差异。相关的一个问题是移民儿童和来自非工业化国家而生活在富足社会家庭的收养儿童如何评价。这些儿童相对于他们的种族背景来说身高可能是正常的，但常常没有最近的和可靠的生长参考标准。如果有参考数据，并且其身高在预期范围之内，那么就应当认为，相对于其种族来说身高是正常的，但仍然矮于它所生活中的人群。相反，在一定时间以前移居的相同种族血统的矮父母的儿童通常被分类为“家族性矮身高”。
在多元文化的社会，在“相对种族血统的正常身高”与“家族性矮身高”之间的差别是武断的。至于移民问题，在过去的50年中，几乎所有工业化国家中的种族成分发生了相当大的变化，虽然第一代的移民仍然被看作为“外国的”，但很少有理由认为后一代为单独的国家人群的亚群，而且移民亚群可能比本土人群表现出更迅速的长期趋势是非常可能的。因此，出现的问题是：如何筛查少数民族儿童的生长疾病？
在原则上，应对这种挑战有三种方法。第一，以适宜的种族混合样本完成全国性的生长研究。在传统的移民国家，例如美国，已经在这样做了。这种方法的优点是对所有儿童仅有一个标准，缺点是在不同种族人群之间矮身高儿童的百分数有相当大的不同：白人和非洲后裔美国人身高低于-2SD界值的儿童不足2.3%，但有更多的印度、东亚、中国和拉丁美洲血统的美国人将在这个界值（-2SD）之下。假设已知病因儿童的百分数无种族差别，一般的矮身高儿童的筛选方法将在身高相对较矮种族人群筛查出更多的儿童。这就意味着生长筛选尺度的敏感性和特异性—至少在使用身高SDS或一定的百分位数时—对于不同的种族有相当的差异，显然是不合适的。第二种方法是对本土居民和相对较大的移民人群制定不同的生长图表；对于其它少数民族寻找最合适的参考标准。这种方法的优点是不同人群的筛查参数相似，缺点是必须要制定几种生长标准。在荷兰采取了这种方法，因为本土荷兰人群与摩洛哥、土耳其移民人群之间的成年身高相差约10cm。对于其它种族可以在WHO数据库中寻找适宜的生长标准或接受最近的WHO儿童生长标准。
第三种方法是国家生长标准仅作为追踪儿童生长而使用，而不是以儿童身高与其相比较作为转诊标准的依据。这样，用于筛选目的时，可检查儿童身高SDS与靶身高SDS之间的差异。事实上，曾经证明身高SDS与靶身高之间的差异是检出特纳综合征和其它疾病的最好参数。这种方法的优点是相对简单，缺点是在许多情况下至少父母一方的身高未知或不确切，而且父母双方或一方可能有显性遗传的生长疾病（例如软骨发育不良）。
2.6 矮身高儿童中ISS的发生率如何？
在矮身高个体中，已知生长疾病的发生率显然要比在全人群高的多，但仍然是少数。大部分未鉴别诊断出疾病的矮身高儿童，被分类为“特发性矮身高”。在大部分研究中，所发现的这种疾病的百分数在5%左右。在Wessex的研究中，入学筛查出身高低于3rd百分位数的180名儿童中，鉴别出8名（4.4%）儿童有器质性疾病。在Oxford生长研究中，Ahmed et al.报告在3岁和4.5岁时身高低于-2SDS的260名儿童中，最近鉴别出有7名（3.0%）儿童为器质性疾病。在Utah生长研究中，555名儿童中的25名（4.5%）新近发现有GHD、甲状腺机能减退或特纳综合症，另有53名儿童（9.5%）有生长不良（身高低于3rd百分位数和/或生长速度低于5cm/yr）的其它医学病因。在这些报告中，都没有清楚地说明SGA出生的矮身高儿童的百分数。
在一项转诊至普通儿科门诊的矮身高儿童的研究中，发现5%的矮身高儿童有病因，15%为低孕龄出生体重和身长史（SGA）。与这些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.发现新近诊断的引起生长不良器质性疾病的百分数较高（分别为23.7%，278名中66名；40%，198名中79名），但这些研究中的儿童是因矮身高而转诊到专门生长中心的儿童，无特别的人体测量学或异常标准的选择。
最近，我们估计，到儿科诊所就诊时无低出生体重或身长史，也无病理检出，因此可被分类为ISS的矮身高儿童在80%左右。
2.7 ISS的自然生长史如何？
在最近的20年中，发表了几项关于ISS儿童自发生长形式的研究。其中有一项研究采用了专家组提议的分类，将儿童再分为FSS 和 NFSS，然后根据青春期发身开始再将每一组分为两组。FSS男女受试者的平均成年身高分别比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS与青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受试者平均成年身高分别比靶身高低8.3cm和6.8cm，但却比最初的身高SDS高许多。因此，ISS儿童身高SDS的自发赶上生长很大程度上依赖于FSS和NFSS儿童百分数分布：身高SDS的增长在0.5-1.5SDS之间。平均成年身高比预测的成年身高（根据骨龄）低几厘米。自然ISS儿童的平均成年身高与预测的平均成年身高非常相似，但存在主要与骨龄延迟有关的个体间的较大变异：延迟越多过高预测的也越多，延迟越少过低预测的也越少，提示目前使用的基于骨龄的预测公式是不准确的。在最近的一篇综述中，对这问题有更为详细的讨论。
总之，FSS和NFSS的自然生长史在开始时身高SDS，预测的成年身高和靶身高的相互关系方面存在有相当大的差异，成年身高与青春期前身高SDS和骨龄延迟高度相关。FSS个体的成年身高SDS减最初身高SDS的差值小于NFSS，并与骨龄延迟相关。成年身高减预测的成年身高与骨龄延迟负相关。最后，NFSS和SGA的成年身高减靶身高低于FSS。在评价促进生长治疗时，必须考虑到这些问题。
2.8 ISS诊断对儿童及其父母的跨文化意义是什么？
生活在低社会经济环境家庭中，矮身高极少是优先考虑的问题，因此就医率低，受到其它因素，例如就业、住房和经济条件所限是可以理解的。就医学来说，危及生命的疾病优先。这些实际问题强调了要在社区进行矮身高基础筛查，但在许多国家的社会经济发展较低或城市中心区域缺乏工作人员与设备。除极端情况下以外，受过教育的中等阶层家庭的父母对儿童矮身高关心程度更高，而且对男孩的关心更甚于女孩。在富足国家，贫穷人群中矮身高常常忽略，因此就诊者很少。
可以认为，父母关心儿童的生长，加之矮身高是“弱势”的广泛认识及重组GH的应用，将导致GH治疗ISS儿童的发展。
2.9 开始调查矮身高病人的标准是什么？
关于对转诊的矮身高儿童，专门医生应当使用的或是开始调查的标准尚无共识。对于筛查的目的，许多临床医生评价三种生长参数：（1）儿童身高与最适用标准比较，得出儿童身高所处的位置（SDS或百分数）；（2）儿童身高SDS与基于父母身高的靶身高SDS比较；（3）根据以往的缓慢生长的数据（生长偏移，生长停滞）比较儿童的生长曲线，观察横跨的SDS或百分位数曲线，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS参数。据最近的报告，依据生长速度的生长学筛查指南导致了更多的转诊儿童，身高SDS与靶身高SDS之间的差距是比身高SDS和一段时间内身高SDS的变化更好的筛查特纳综合症和其它疾病的参数，虽然所报告的父母身高的准确性较低。
最近，报告了一项敏感性和特异性适当的基于证据的指南。对于大于3岁的青春期前儿童，身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],对于特纳综合症和其它疾病的检出有合理的敏感性（77-86%）和高度特异性（98.1-98.5%）。但在小年龄儿童应用这些检查参数的效果较差。
对于转诊至专门门诊的矮身高病人，开始调查的标准也存在争论。有人认为筛查转诊儿童使用的标准也可应用于做进一步检查的决定。
3. 矮身高的诊断评价
3.1. 诊断过程
对于到诊所就医的矮身高儿童，诊断过程的目的在于通过详尽病史、身体检查、实验室检查和放射学检查而检出矮身高的病因。如果未发现已知矮身高的病因，可以做出特发性矮身高的“诊断”（使用排除方法）。
3.1.1. 对这些病人应当搜集那些病史资料？
表1列出了应当搜集的病史要素（非完全的）。如果病史显示出生体重和/身长低，并3岁左右时身高SDS<-2.0，可诊断为SGA后的持久性矮身高。现已了解到约10%的的低出生体重和/身长的儿童（小于孕龄儿，SGA）持续矮身高。其它的病史应检查情感剥夺症状（社会心理性矮身高）和儿童的应激与焦虑水平，以及父母的关心。
3.1.2. 身体检查记录那些内容？
身体检查的目的是检测众多矮身高病因之一的线索（表1）。首先，应当测量仰卧身长或身高（根据儿童年龄），体重，头围，坐高（或下体节）和臂展
也应仔细检查面部和身体畸形特征。最好是让病人正对坐位的医生站立进行检查，以这种方式检查可得出特纳综合症和努南综合症疾病线索。异常的身体比例是骨骼异常的主要征兆，畸形特征可引起对各种原发性生长疾病（综合症）的注意。较短的臂长和臂展可评价SHOX缺失的可能性。
3.1.3. 对这些病人应当做哪些实验室筛查检验？
即使在病史和身体检查中未检出异常，也可能存在引起矮身高表现的器官性疾病，例如GH缺乏、特纳综合症、乳糜泻、库欣氏综合症和肾酸中毒。因此，进行实验室检查来筛查这些疾病是重要的。教科书提供了可能的检查项目，而且也有关于儿童青少年生长激素缺乏诊断指南的专家意见的文献。
理想的建议应当建立在各种因素，例如疾病发生率、仅表现为生长延迟疾病的发生率、检测的敏感性和特异性、检测的成本以及对病人意义的基础上。在缺少这些资料的情况下，作者认为有足够的理由进行表2的检查，表2是在一项国家共识声明基础上，经过发表的文献的严格评论后修改而成。
第一类实验室检查项目为血液学参数、细胞计数、白细胞分化和红血球沉降率(ESR)。其主要目的是检出或排除贫血和炎性疾病感染。一项国际调查表明，在大部分有诊断指南的国家都推荐这些检查。已有的文献说明，在地中海贫血、镰状细胞疾病与生长延迟之间存在高度相关。同样，Stephensen et al.提出了感染性疾病与线性生长之间相关的证据。贫血和感染也可能是其它与生长有关疾病的最初征兆，例如库欣氏疾病、乳糜泻(CD)、或囊性纤维化疾病(CF)。ESR是检测IBD疾病的重要参数。在低出生体重或身长的婴儿或儿童，对于可靠的出汗实验来说，CF的先验概率非常低。同样的结论可能也适用于感染性疾病参数，但尚缺乏实验数据。然而，由于对其它生长相关疾病的检查，贫血和感染是重要的、无损伤的和相对便宜的参数，所以我们建议在对所有矮身高儿童的常规检查中保留这些参数。
在各种教科书中，诊断检查包括肝功能检验。在50%以上的有矮身高评价指南的国家中，都推荐ASAT和ALAT。虽然Sokol et al.的结论为慢性肝病儿童普遍生长延迟，但在我们30多年的经历中尚未遇到肝功能检验显示肝脏疾病而无症状的矮身高儿童。因此，我们认为应当在矮身高常规诊断检查中取消这些参数。
是否常规筛查肾病也不确定，钙/磷疾病和吸收不良对无症状儿童是有价值的。但是在50%以上的有矮身高诊断指南的国家，推荐评价电解质类、白蛋白和肌酸酐。这与证明几种肾脏疾病与矮身高有关，以及诊断时可能存在生长延迟而无其它临床症状的研究文献相一致。当存在营养不良症状时，可能要考虑血红蛋白和寄生虫的大便检验，和血清铁蛋白及前白蛋白检验。
酸碱平衡是简单而便宜的检验，用于筛查诸如肾酸中毒类的肾脏疾病，仅32%的有指南国家推荐这种检查。许多研究报告，生长停滞是严重肾小管末端酸中毒病人最初的和主要的症状。但在2-3岁以后这种诊断是完全不可能的，因此，我们建议仅在婴儿和学步儿童的评价中包括该项检验。如前述，全面的文献综述表明，矮身高儿童应当评价CD，因为在2-8%的矮身高儿童无肠胃症状，CD可能是基础病因，而且如果排除了其它矮身高病因后这种风险增加到19-59%。在目前，以抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体是鉴别风险病人的最好方法。为正确解释这些结果，必须通过测量总IgA来排除IgA缺乏，因为7-10%的CD病人有IgA缺乏。虽然抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体有良好的敏感性和特异性，但确诊CD的金标准仍然是肠活组织检查。在矮身高儿童的诊断中，检测TSH和FT4排除甲状腺机能减退存在国际性共识。临床经验和甲状腺机能减退发生率支持诊断中应用这些检查。
因为生长激素缺乏是通过生长学筛查所检出的重要的疾病之一，所以在诊断检查中显然应当包括IGF-I，大部分有指南的国家都使用这个选项。在50%的有指南的国家，推荐矮身高诊断检查中使用FSH作为筛查特纳综合症的指标，但在其它国家则认为该参数无诊断价值。根据文献，对无法解释的矮身高女孩，无论FSH是否升高，都应考虑特纳综合症的诊断。因此，我们认为对于在初步实验室筛查中未变现任何异常的矮身高女孩都应进行染色体分析。对生殖器异常的矮身高男孩应当进行核型分析，但也应当了解到无生殖器异常的男孩也可能遇到XY/X核型。如果强烈怀疑继发性生长疾病，而所有检测为阴性时，即使抗-组织谷胺酰胺酶抗体或抗-肌内膜抗体阴性，也要考虑肠活组织检查以排除乳糜泻。
3.1.4. 骨龄X线检查的价值是什么？
在临床实践中普遍进行左手腕部X线检查以确定骨骼年龄（骨龄）。在我们看来，这样做有充足的理由，因为骨龄的延迟程度可以指导医生分析个体儿童最可能存在的一类疾病，并预测成年身高。在继发性生长疾病以及许多特发性矮身高儿童，骨龄通常延迟。而大部分原发性疾病（例如综合症，骨发育异常等）骨龄延迟较少。骨龄不延迟实际上排除了GH缺乏。仔细查看手腕部X线片也可发现应进行SHOX检测的提示，特别是在6-8岁以后。如果看到短掌骨应当考虑假性甲状旁腺机能减退症的检测。
当根据身体异常和坐高/身高比例异常而怀疑骨发育异常时，就要进行骨骼检查。已经发表了稍有差异的多种指南。我们所推荐的放射学分析几乎与Mortier et al.和 Offiah et al.的建议完全相同，包括头部(PA与侧位)、脊椎(PA与侧位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、左手腕(PA)、下肢(PA)（PA：后前位；AP：前后位）的检查，应当由专业放射学医师进行分析。对成比例的、病史和身体检查无异常的矮身高儿童，无需进行骨骼检查，在大部分病人，手腕部的放射学分析就足够了。
3.2. 应当评估哪些病人的生长激素分泌？
关于这个问题有两条考虑路线。第一条路线是，首先使用临床和生长学特征（包括身高速度）、骨龄延迟和血清IGF-I浓度筛选GH缺乏（GHD），此外也可以测量IGFBP-3浓度。血浆IGF-I（和/或IGFBP-3）在相应年龄的中位数左右或在正常值范围的上半部分、和/或骨龄延迟很少、和/或无临床GHD特征几乎完全不可能为GHD，不需要做进一步的检查。而相应年龄的低血清IGF-I(<-2 SDS)可能说明了相对较高的GHD可能性，应当由GH刺激试验进一步确认。血清IGF-I水平在正常值范围的下限(在-2 和 0 SDS之间)，又存在充分的GHD临床症状，则是进行GH刺激试验的充足理由。
另外一条路线是除了测量血清IGF-I（和IGFBP-3）外，都进行GH刺激试验（例如运动测试）。这种程序的优点是同时得到GH-IGF-I轴的两种主要要素的信息，其缺点是对所有就诊的儿童都进行GH刺激试验，尽管很多病人可以避免这种相对费时、令人不快的昂贵试验。
3.3. 如何评价生长激素的分泌？
3.3.1. 刺激试验：已经报告了许多GH刺激试验：在1999年ESPE的调查中，有13种不同的刺激试验在使用。一般而言，一种试验应当有高度的可重复性，对GH有强烈刺激并具有安全性。遗憾的是，这些刺激试验均不理想。在历史上，许多中心使用胰岛素耐受实验（ITT），因为他们认为对GH有强力刺激。但许多中心因为具有低血糖及其逆转的风险而不使用ITT。
其它所有的实验也都具有不利影响，但在有经验的治疗中心很少遇到问题。可乐宁试验可引起低血压和困倦；精氨酸试验可能引起恶心、呕吐、头疼和非常少见的低血糖；单独或与心得安联合使用的胰高血糖素试验可能与恶心、呕吐、注射部位局部反应和低血糖有关；L-多巴胺与心得安联合使用也可能引起低血糖。运动试验没有副作用，但它的阳性预测价值可能低于其它试验方法，许多治疗中心仍然在使用这种试验方法来初步筛查GH缺乏。总之，每一治疗中心都应通过有限数量的试验获取经验。
诊断GHD的界值理想地应依据于大样本正常身高的对照人群，但遗憾的是，这样的数据几乎不存在。另外，因为对GH分泌的刺激效力也不同，也应确定每一种试验的界值水平。GHRH-精氨酸联合试验清楚地说明了这些问题，与常规刺激试验(<10 ug/L)相比,这种方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在对正常儿童刺激试验的研究中，很多儿童的GH峰水平与诊断GHD使用的界值相一致。还有，确定界值必须重实效，依据于一定试验在评价矮身高儿童中的经验。某些GH缺乏的矮身高儿童同时有其它垂体激素的不足或MR扫描中下丘脑-垂体轴的其它异常（例如垂体前叶发育不全，柄异常和/或垂体后叶异位），这些儿童的GH峰水平有助于确立诊断GHD的界值。
GH刺激试验的一个主要问题是缺乏估价试验的“金标准”，因此难以确定敏感性和特异性。如上所述，可以使用垂体功能减退儿童的GH水平，但这样的标准可能是太严格了，例如在头部放射后GHD在发展的儿童，因此存在假阳性的重要问题，即GH试验确定一名儿童为GHD，而事实上并不是GHD。反过来，GHD儿童的GH水平在界值之上-即假阴性则是很少出现，这种情况难以鉴别。
最初GH试验表现为GHD，而再试验时表现正常GH水平的儿童频繁出现，完全证实了上述问题的发生率。为了减少假阳性的出现，在临床上已经使用了进行第二次试验来证实第一次试验中的GHD的方法。在某些治疗中心，在同一天中完成两次试验，相互之间间隔时间很短；而也有一些中心相隔几天进行试验，以防止第一次试验后的不应期对第二次试验GH峰的抑制。某些中心仅有很短的或没有基线取样期，而在有些中心该期为2小时。尚无比较不同的诊断过程的试验数据。
此外，GH试验的可重复性低。在一项可乐宁试验的可重复性研究中，以第一和第二次试验之间的相关系数来定义重复性，当比较精氨酸和ITT时重复性最高。在所有试验中GH峰有宽大的变异，可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常儿童，青春期前GH分泌增长，青春期显著增长。性类固醇（雌性激素或可芳香化为雌性激素的睾酮）引起GH分泌的扩大产生了确定GHD试验中特殊问题：青春期前少年的GH峰水平低于相应年龄的青春期少年。这就是“引动”方法的基础。
尽管所有的GH刺激试验存在缺点，甚至导致了该试验并非必需的提议，及美国和其它国家儿科内分泌医生对其价值的不确定性，但我们认为GH刺激试验是评价矮身高儿童必要的一部分。然而，仅GH峰本身不是GH治疗结果的有力预测因子。
3.3.2. 引动
这种方法依据于性类固醇对GH释放有正向影响的事实。青春期是正常儿童GH分泌最多的时期，因此，在GH试验前使儿童暴露于高剂量性类固醇数日（引动）来模拟青春期状态，提供GH最佳分泌的条件，减少假阳性的机会。现已提出了许多的引动方案，但尚无性能比较的数据。所有方法都根据高浓度雌性激素的生成，因此在男性使用雄性激素时，应当是可芳香化的。有些单位不主张引动，而是提出建立在内源性影响下的儿童的GH峰水平。但是，无疑性类固醇引动最佳化了GH峰水平，不采用引动的这些单位可能会使生长结束时再次试验时出现较高比例的GH水平正常的儿童。
3.3.3. 界值
虽然我们认为GH峰水平的界值完全是武断的，但在建立这样的界值时我们需要考虑许多的因素：GH刺激类型，GH测定方法，年龄，BMI，营养状态背景和性类固醇的引动。不管这些变量如何，在过去的几十年中普遍使用20 mU/L的界值水平，相当于10ug/L,在多克隆抗-GH抗体测定GH中使用国际标准80/505校准；或由儿童期至青春期初期相当于6.7ug/L，使用另一个国际GH标准(IS 98/574)校准。最近的一项国际合作的共识声明建议，应当以国际标准98/574的ug/L报告GH浓度。成年期严重GHD定义为GH峰水平<9 mU/L(相当于3ug/L，使用多克隆抗-GH抗体测定以国际标准98/574校准)。因为在青春期后期和二十几岁时GH分泌水平较高，所以转换期的界值为5ug/L。
3.3.4. 分泌特征
在睡眠开始的3-4小时，或夜间12小时期间，或24小时的GH纵向检测可以评价GH的自然分泌。每20-30分钟采取血样或由泵以20-30分的间隔连续取样。除了测量一段时间的GH分泌外，根据纵向监测也可评价其它特征。根据脉冲的频率和幅度，平均基线（低谷）值，低谷持续时间和GH分泌的无规度（近似熵），可以确定GH分泌的脉动性质。青春期前儿童的24小时平均GH浓度与身高SDS相关。
一项正常生长儿童的24小时GH分泌研究报告，95%的儿童整合的GH浓度>6.4 mU/L。在其它研究中，正常身高和矮身高儿童（包括GHD儿童）24小时GH分泌的重叠较大。关于24小时GH分泌的可重复性的报告结果不一致，可能是鉴别出了在刺激试验中有正常GH峰而内源性分泌低的儿童，也可能是刺激试验中有低GH峰而内源性GH分泌正常的儿童。关于何时评价内源性GH分泌无一致意见，可遵照地方惯例。
3.3.5. 依赖于GH的生长因子
血浆IGF-I和IGFBP-3依赖于GH的分泌与作用，在某些研究中与自然GH分泌相关，而在另一些研究中的相关较低。IGF-I与刺激试验后的GH峰之间的相关也相对较低。测量这些因子的优点是仅需要一个样本，但是测量GH的局限性也同样适合于IGF-I轴：必须有稳健的标准化数据，测定方法需要依据可比参考制剂适当校准，测定水平受到年龄、青春期发身等级和营养状态（BMI）的影响。目前，商用IGF-I免疫测定方法存在较大的可变性。
血清IGF-I的测量已被列为筛查生长疾病的检验内容，但有人认为这样做是错误的，因为IGF-I测量不完全满足筛查检验的标准，单独的数值不能清楚地描述GH-IGF-I轴的整体状况。此外，约25-50%的ISS儿童的IGF-I小于-2 SDS。
这些检验的性能通常根据不可靠的GH峰水平的GHD定义来估价。所以敏感性和特异性非常不同，所以个别单位使用这些检验的经验至关重要并不令人奇怪。IGF-I是轴内最为依赖于GH的参数，因此是更可取的检验，其测定重复性中等良好，再现性好于GH刺激试验。IGFBP-3的应用价值较低，但在很小年龄的儿童可能具有优点，因为在正常与GHD儿童之间的重叠低于IGF-I。其它IGF-I结合蛋白，例如ALS或IGFBP-2尚无确认的诊断GHD的作用。在有很低或不可检测的IGF-I水平而仅中等矮身高的儿童，可能需要测量ALS以鉴别ALS缺失的儿童。
如果决定要评估GH-IGF-I轴，那么GH试验联合IGF-I测量可能是适合的，也可以与其它垂体激素的评价相结合，但只能在已知甲状腺激素水平正常的情况下进行。
3.4．何时应进行垂体MR扫描？
与最近的提议不同，对于既无任何颅内疾病症状也无中线缺陷的矮身高儿童，不应进行脑部MR扫描。但是，如果生长学评价和GH-IGF-I试验显示GHD诊断可能性时，才应当进行MR扫描以寻找可能与GHD有关的颅内异常。应当通过中线的薄切片来扫描，以便清晰地显现下丘脑-垂体解剖，垂体前叶大小，有/无/衰减的垂体柄，垂体后叶的亮点应当清晰。可能也需要评价结构，例如视神经，胼胝体，透明中隔，以及至关重要的瘤的鉴别。只在单独的垂体柄增粗时才能证实生殖瘤或组织细胞增多症。
3.5. 儿科内分泌医生应如何评价GH敏感性？
如果IGF-I水平正常，就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS)，刺激试验中GH峰正常(>6.7ug/L，使用98/574标准)或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L))，可以假定为一种形式的GH不敏感性。另一种方法是，在能很好顺从治疗的儿童，对适宜剂量的GH治疗反应不良可认为是GH不敏感性的表现。
进一步分析的一种方法是测量血清GH结合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR纯合突变（典型的Laron综合症）的儿童有低的或不可检测的GHBP浓度，以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的纯合突变和杂合突变的儿童，GHBP水平通常正常，IGFBP-3和ALS水平低或在正常范围的下限。如果存在GHR缺失的充足证据那么就可进行GHR突变分析。更直接的评价GH敏感性的一种方法是IGF-I生成试验（IGF-GT），在基线时和在GH注射4-8天后测量血清IGF-I和IGFBP-3。可以使用单一剂量(初始33ug/kg/d)或逐步增加的剂量方案，在基线时有满意的营养状态最为理想。当使用这个试验评价ISS的GH敏感性时，仅少数儿童未能产生正常的IGF-I水平，大部分儿童生成了正常的IGFBP-3水平。在理论上，IGF-GT应当能够区别GH受体或受体后疾病与GH分子无活性或GH启动子位点无活性。但是因不存在良好的标准数据，难以对结果进行解释。也要注意到这两种疾病是非常罕见的，在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的儿童，内源性和刺激的GH水平不是一成不变的升高。由于这些建议，很少需要IGF-GT试验。
对于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激试验中GH水平正常/高的儿童，进一步分析的另一种方法是先进行GHR缺失的DNA筛查。如果ALS水平也很低，那么进行ALS突变DNA筛查是更好的开始步骤。然而，DNA筛查是重大检测，应当限制在临床怀疑程度很高的极少数病人。如果血浆促乳素水平升高，特别是如果也存在免疫缺陷时，可怀疑STAT5B缺失。IGF-I浓度低 (或极高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常与原发性IGF-I的缺陷相符，对有相对高水平的IGF-I的SGA出生儿童，可怀疑为IGF1R缺陷。
3.6. GH和IGF测定方法的性能和标准数据
为什么GH状态评价引起那么多问题的原因之一是测定方法的性能。对于GH，有许多商用和单位内部的测定方法，各有不同的特点。这些测定方法在不同程度上检测了不同的GH亚型。某些测定方法仅检测GH的22k异体，占垂体GH储备的75%，但仅占循环系统中GH的45%。其它的测定方法检测所有的GH亚型。这种状况部分依赖于所使用的抗体类型，仅根据单克隆抗体的方法只可监测一种亚型。此外，不同的单克隆和多克隆抗体对各种GH亚型有不同的亲和力。
改善GH测定标准化的一个方面是使用国际参考制剂。现有许多的国际参考制剂，包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574，为纯度在>95%的重组22kD人GH。每一种标准将 ug 转换成 mU 的因子：66/217为–2.0，80/505为 2.6（依使用的测定方法），88/624及98/574为3.0。最近的共识专家组提倡使用最后一种校准物。应在国家水平上努力进行GH测定方法的标准化，现在已有几个国家已经完成这种标准化的工作。
也有许多IGF-I和IGFBP-3的测定方法。IGF-I测定在技术上要求苛刻，在测定前必须将IGF-I与结合蛋白分离，在酸性缓冲液中温孵，然后添加过量的IGF-II，使IGF结合蛋白饱和。然后的IGF-I测量需要与IGF-II无交叉反应的高度特异性抗体。IGFBP-3浓度的测量较简单，其有利条件是IGFBP-3以mg/L的浓度循环，而IGF-I以ug/L浓度存在于循环系。在所有IGF-I测定方法中，也存在必须使用参考标准制剂的问题，要求使用通用的重组IGF-I制剂。对于大部分商用测定方法，IGF-I和IGFBP-3的参考标准范围通常依据于年龄、性别制订，某些也依据发身状态。因为在青春发身期IGF-I水平迅速升高，所以，以发身状态修正是很重要。但是制订这些参考标准的样本含量却不总是足够的，特别是小年龄的儿童。许多发表的参考标准并未考虑发身状态。使用同代正常儿童的生长学和青春期发身状态大数据组可以同时制订多方面的参考标准范围，将是非常有价值的。
3.7 需要进行遗传学检测的指标有哪些？
在2.4.1.段中，讨论了ISS鉴别诊断中所包括的综合症。如果在身体检查中看到了畸形特征，首先是要征求临床遗传学医生的意见。某些儿科内分泌单位是临床遗传学和儿科内分泌学联合的诊所。根据详尽病史和身体检查，可以开始特定的遗传学检测，例如特纳综合症、努南综合症、22q11综合症、SHOX、混合性性腺发育障碍症(X/XY)，等。
对于无症状的矮身高女孩，如果常规实验室筛查未发现异常，必须进行染色体分析。儿科内分泌医生都了解，某些特纳综合症女孩的临床异常非常少。对于无症状的矮身高男孩，有人提出也应进行染色体分析，以发现X/XY核型。但是，这样的检测效果与高成本之间是否相称问题仍然不确定，可以只在有生殖器异常时再考虑这些检测。
在所有未能发现病因的矮身高儿童都检测SHOX也是有争论的。曾有报告约2-5%的ISS儿童出现SHOX单倍体不足。除了矮身高以外，SHOX单倍体不足的临床特征还有腕部变化和胫骨弓弯，虽然这些特征可能是轻微的。SHOX单倍体不足儿童的GH治疗结果与特纳综合症相似。对于哪些儿童应当进行SHOX检测的确定，可使用最近报告的计分方法。
如2.4.5.3段所述，在某些罕见病例，可能怀疑GH-IGF-I轴的遗传缺陷，因而应当在分析的基础上进行针对性的遗传学检测。此外，曾有研究提示，3%的ISS个体可能携带NPR2突变，但尚未得到证实。
4. 结论：
ISS定义为未知病因的矮身高，可以再分类为家族性和非家族性矮身高。ISS是经过排除后作出的诊断，但是与畸形综合症、骨骼发育不良、SGA、全身性以及内分泌疾病的鉴别可能是困难的。正确的诊断评价包括详尽的病史、身体检查、实验室筛选检验、骨龄的测定，GH缺乏和不敏感性的排除、以及对选择的病例所进行的遗传学检验。
【金骨龄】专业骨龄及生长发育研究机构,中国骨龄行业标准制定者张绍岩教授任首席科学家,致力于提供适合中国当代少年儿童的骨龄评价技术和生长发育评价服务，独立研发了适用于医疗、体育、司法及母婴行业的骨龄软件 ！
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