摘要：
在ISS处理中，必须考虑生长学、生物化学、社会心理学和伦理学问题。雄性激素能够有效地增加体质性生长和青春期延迟男孩的身高和第二性征，而成年身高无变化。GH治疗有效地增加身高生长速度和成年身高，但是个体间的可变性相当大。GH治疗对社会心理状态的作用尚不确定。影响最终身高增高的因素包括GH剂量、与父母身高中值相比儿童身高的差距、年龄和第一年的生长速度。在青春期发身开始时预测的成年身高较低的情况下，可以考虑增加GnRH类似物治疗。虽然GH治疗是安全的，但建议进行长期监测。
Growth Hormone & IGF Research, 2008, 18:111–135.
关键词：生长; 特发性矮身高; 生长激素治疗; 生活质量; 氧雄龙; 性类固醇; IGF-I; 芳香化酶抑制剂; GnRH类似物; 监测; 成本-效益比
1前言
这是为2007年10月20日在美国圣摩尼卡召开的特发性矮身高（idiopathic short stature, ISS）国际共识会议而准备的两篇综述文章中的第二篇。在第一篇文献中报告了ISS的定义和流行病学，以及矮身高儿童的诊断评价。本综述将讨论ISS的处理，包括生长激素的治疗。根据会议参加者所提出的问题确定本综述的结构。共识声明另文发表。
2. ISS的处理
2.1. 特发性矮身高的社会心理学结果是什么？
曾经建议可在三个层面上评价矮身高的社会心理后果：（1）因矮身高的应激源暴露；（2）应对反应的质量（适应过程）；（3）心理病理学的出现（调整结果）。
2.1.1 在儿童期的观察
在临床样本中，15-70%的案例存在社会心理应激源，例如被取笑或生长抑制。英国学校样本中，受到侵害的矮身高男孩是对照组的两倍以上，更多的孩子说受到的欺辱使他们心烦意乱。而美国基于学校的研究表明，矮身高对同等社会行为，友好或被接受的感觉影响很小。
尚无关于矮身高儿童应对反应的特定研究，与此相反，有多项研究检验了不同社会心理调整的指标。关于体像和自尊，报告了明显不同的结果。在某些研究中矮身高儿童对身体外观的满意程度低于对照组，而在另一项研究中没有差异。对身高的感知或满意程度是比测量的身高更好的社会心理功能的预测因子。
矮身高儿童青少年的心理病理学评价研究大都使用了父母报告的儿童行为分类表（Child Behavior Checklist，CBCL），通过与样本中身高正常的儿童相比，得出了社会能力较低或行为问题增加的普遍结果。但其它的研究未能检出征状率的增加。因为使用教师或同伴报告的研究检测不出ISS儿童社会能力的下降，所以信息来源显然是重要的研究设计问题。
关于社会心理功能的研究结果可能部分依赖于矮身高样本是来自于临床就诊儿童还是一般人群。在一项研究中，就诊的和非就诊的矮身高儿童与一般对照青少年的比较说明，仅就诊组表现出了显著的更多行为问题。但是，其它基于临床的研究未能证实矮身高儿童比一般人群儿童有过多的临床意义的问题。
对一般人群中的矮身高社会心理学后果的研究加强了这样的印象，尽管有许多个体感受到了与身高有关的社会心理应激，但这样的青少年儿童的功能是良好的。
2.1.2. 在成年期的观察
在儿童期曾就诊的成年人报告，以前的矮身高对他们的社会功能，个性和寻找伴侣或工作有负面影响，而非就诊的矮身高成年人的生活质量未受到损害。在两组就诊的个体中，发现有相对低的结婚率、高失业率以及自己报告的社会功能问题。
在有不同疾病的矮身高年轻成年人生活质量的研究中，使用了标准的博弈法和时间交换法“效用”指标，发现在所有病人类别中约4%的生活质量降低，病人类别包括ISS（临床就诊的），GHD，特纳综合症，和慢性肾衰竭。与此相反，在非就诊的ISS情况下不存在矮身高对生活质量有有害影响的证据。这些效用指标普遍应用于健康经济学研究，通过在问题缓和与一定风险水平之间做出选择，以提供应答者问题严重程度指数，得出矮身高或其它问题对生活质量影响的综合性估价。在另外的研究中，GH治疗与未治疗的年轻矮身高成年人组报告了类似的良好生活质量（包括效用测量方法）。
也有关于身高与生活质量之间相关系数的人群研究，最近的基于人群的研究表明，成年身高与自毁之间的相关系数高度负相关（身高每增加5cm，自毁风险下降9%），除了与矮身高有关的社会心理应激是自毁发生率增长的原因之外，作者还认为，作用于生长不良、智力以及精神病学症状的早期负面发育可能引发了这种关系。另外一项基于人群的研究显示，身高和与健康有关的生活质量（使用EQ-5D问卷）之间显著相关（负），提出身高增加1SDS预测了身高矮于-2SDS受试者的EQ-5D得分6.1%的改善。
伤害显著矮身高受试者的另外一个可能来源是一定职业中（航空、军事、执法、消防等）的身高限制。而且，显著矮身高对于每天生活的活动和安全性也有显著影响，例如汽车安全气囊的严重损伤，虽然这种风险可能小于急诊医学与国家碰撞分析中心所提出的可能性。他们认为绝大多数矮身高个体得益于气袋的存在。
2.1.3. 结论
大部分研究证实了矮身高与负面社会经历有关。尽管存在社会心理应激，但文献也同样提示社会能力、行为与情感功能以及生活质量在正常范围之内。
与矮身高有关的负面的社会心理经历可能增加了就诊而生长评价的可能性，但是由于不同研究之间的不一致性，尚不能说明就诊者的社会心理适应性与未就诊的一般人群矮身高个体有显著的差异。
儿科医师所评价的ISS儿童亚组代表性地报告了被欺辱和幼儿化，并可能比对照人群表现出较低的社会反应能力和稍多的行为问题。适应矮身高的较大个体差异可能与几种风险保护因子有关，包括父母的态度和流行的文化看法。
不同研究结果之间的可变性可归因于方法学因素，包括研究人群的选择（就诊或基于人群的），使用的评价结果参数（社会心理应激源、社会心理适应、或心理病理学），以及研究工具（一般的或特定疾病的）。因为特定目的是不同年龄与性别的矮身高个体，所以应答组（例如，儿童或青少年本人，父母，教师或同伴）也有很大的关系，而且也存在不同的其它风险与保护因素。除了信息来源和特别治疗者之外，要考虑的重要因素可能是参加研究者对于身高/生长可变性的了解。本文可以预测，使用隐蔽身高/生长的变量进行研究，可能检测出与所报告的生活质量仅有较低/或较弱的相关。
2.2. 在ISS的处理中如何维护伦理原则？
ISS儿童的GH治疗，特别是在经济上和伦理上存在很大的争论。这些争论可以分为4个方面的问题。
首先， 存在ISS儿童的治疗应作为减轻“失能”（痛苦）的，还是“增强”（整形医学）手段的问题。有人主张，普遍的ISS治疗可能产生身高高于原来一直不符合治疗条件儿童的亚组。那么治疗的儿童可能是得益于有人比他们更矮的事实，也就是说，如果矮身高是一个问题，那么使一名儿童较高是以其它儿童较矮为代价的。在美国治疗人口统计学分析中，进行治疗的白人中等阶层儿童比少数民族人群更多。在本质上，这种意见是“为什么治疗不能称为其为疾病的，未导致生活质量明显下降的正常儿童的身体特征？-特别是在财政后果相当重要时！”。在这种情况下，通常使用 “heightism”一词，来强调社会中对高身高的肯定性倾向。ISS的GH治疗“是父母所寻求的，他们认为下述两种情况是真实的：第一是GH能够使儿童长高，第二是身高长高对儿童有益”。第二个假定尚未得到证实。
第二，曾有人提出，假设可能鉴别出失能并决定对儿童治疗，医学的职责是消除失能。因此，可能仅保护了治疗后达到不再是身体失能界点（例如 -2 SDS以上）的那些儿童。
第三，有人可能感到惊奇，如果非GH缺乏矮身高儿童的治疗可能不损伤到儿童，那么凭什么说将违反最重要的医学原则（无害治疗）。关于这一点，所认为的损害可能来自于长期有侵害治疗中对儿童矮身高的“聚焦”。“聚焦错觉”的研究可能引起这样的一种认识，心理上的风险存在于聚焦于身高的个体，而非适应性应对策略。沿同样的思路考虑，也可以注意到“聚焦于成年身高的达到而忽视矮身高的重要心理学方面、侵入性干涉可能引起损害的问题、以及父母在儿童发育中所必然承担的角色。
GH治疗的动机可以说更多的在于父母的希望，而非儿童所表示出的渴望。曾有人着重说明“我们一定不要在认识上和行动上将我们的目的强加于给他们，. . .我们所做出的他可以较高的提示可能也损害了他们”。
第四个问题也与“无害治疗”原则有关，在对GH充足的少年给以药理学GH剂量尚无长期安全性数据时，对未能依法提供知情同意书的儿童的任何风险是否正当合理。
这些反对激素治疗的争论来自于社会心理学研究和伦理学的考虑，汇总如下：对ISS的治疗产生中等程度的益处，可能产生的不利影响为：（1）治疗后矮身高儿童可能仍然较矮，因而“社会陈规与偏见”得以继续；（2）可能促进了病人和父母的“聚焦错觉”；（3）GH治疗的心理学/生活质量益处的证据不足。
虽然这些争论支持限制对ISS儿童使用GH治疗，但也存在有利于治疗（在仔细选择的病例）的论据。首先，有人认为，在批准对有正常GH分泌状态的不同类群矮身高（特纳综合症、Prader–Willi综合症、慢性肾病、SGA）儿童进行治疗的国家中，因为未知矮身高病因而在治疗中被排除是不公平的。对于上述类别的矮身高儿童，很少有关于矮身高对生活质量的影响及对治疗的反应的资料。但现有的资料提示与ISS的研究结果相似。在澳大利亚，不管何种病因的严重矮身高都是治疗的适应症，这种观点似乎比其它国家的规定更为理性。第二，也有人认为，决定治疗或不治疗在原则上是属于医生职责的问题，必须根据个体基础，考虑特定儿童的所有相关因素取得答案。
这些重要的警告的结果，促进了医生在对比GH治疗可能的社会心理后果和改变青春期发育（GH与GnRH类似物结合治疗）的情况下，仔细权衡增强生长在儿童期、青春期和成年期的可能益处。
在关于这个主题的各种发表物，以及作者和共识会议参加者个人经验的基础上，我们建议，在决定任何形式的治疗前，特定GH治疗除外，临床医生应注意几个问题：第一，应考虑儿童及其家庭的要求和应对与矮身高应激相关的风险和保护因素，认清儿童的利益是第一位的。这就意味着临床医生有时必须忍受父母的压力，特别是怀疑父母一方有精神病理学疾病时。治疗也应当包括儿童的正式同意。
第二，应当提供不同治疗方案的有效性和可能的不利影响的全部信息（包括治疗的解释与目的、成年身高预测的不确定性、不一致结果的概要、可能的反应范围、GH治疗长期副作用的可能性、以及针对身高应激的社会心理学策略）。第三，应当进行成本-效益比较分析。在这些过程中，临床医生可能也要劝阻那些认为较高的身高与生活质量改变有关的预期。第四，也建议治疗开始之前要对无反应给以详细说明，讨论停止治疗的标准。最后，在治疗期间应有连续的有效性和安全性的评价，有时，这些评价可能要导致停止治疗。
2.3. 什么是应治疗的指征？
2.3.1. 生长学的
通常使用年龄和生长学标准（身高SDS）来决定对矮身高儿童的治疗。但是精确的界值依赖于所使用的药物类别，以及偿付的政策。在美国，FDA批准的ISS定义为“身高SD≤2.25，同时生长速度使其不可能达到成年身高正常范围，骨骺仍未闭合的儿科病人，并且诊断评价排除了应当进行观察的或以另外手段治疗的其它矮身高病因的儿童”。 在欧洲，对ISS儿童的GH治疗目前尚未有官方的说明，因此仍未确定身高SDS的界值。对于SGA矮身高儿童，欧洲选择的身高SDS界值为-2.5。
另外的生长学标准可能是预测的成年身高。通常认为，有预测成年身高正常的矮身高儿童是不必治疗的一个理由，例如在体质性生长和青春期延迟。在身高范围的另一端，某些儿童的生长处于正常范围内的下限（例如在-1和-2SDS之间），在相对较小年龄上进入青春期，这样的儿童存在低成年身高的风险。在GH与GnRH类似物(GnRHa) 结合治疗、以及最近的与芳香化酶抑制剂结合治疗的各临床试验中，就是针对了这样的青少年受试者。
关于年龄，根据美国的注册，儿童的骨骺应尚未融合，但未确定年龄的下限。在欧洲尚未做出决定，但有可能提出较低的年龄下限。在这种尺度的上端（骨龄提前），一般认为仅应用GH治疗的效果是有限的，在极个别情况下可以考虑GH与GnRHa（或芳香化酶抑制剂）结合治疗。在对ISS的临床试验中，通常使用12-13岁的年龄限度。在澳大利亚，GH治疗的适应症为GH缺乏或很矮的身高(<1st百分位数)，同时有低身高速度(<P25，依据骨龄的)和估价的低成年身高。这就意味着ISS儿童只要足够矮就可成为GH治疗的候选者。
2.3.2. 生物化学的（IGF-I）
对于ISS儿童已经进行了广泛的评价，以寻求对存在某些IGF缺乏综合症变异体观点的支持。支持这种观点的某些证据为，ISS儿童人群平均IGF水平较低，而其范围比GHD更大。在研究GH效果的临床实验中，未使用生化指标作为进入研究的标准。在多重比较分析中，某些研究中的低血浆IGF-I与更稳健的生长反应相关，但不是所有的研究都如此。似乎是GH释放紊乱导致IGF生成水平较低。因为GH分泌减少以及GH敏感性降低引起低水平的IGF-I，所以并不奇怪，血浆IGF-I不是生长反应的有力预测指标。这可以解释，为什么在真正GHD范围之内的ISS受试者，IGF-I水平不能有效预测对GH的反应。某些研究者认为，对GH治疗无反应而有低IGF-I水平的ISS儿童可作为IGF-I治疗的候选者，但尚无临床试验结果。
2.3.3. 心理学的
对于矮身高是否应当开始进行医学治疗的决定，临床医生可评价矮的程度、儿童的应对能力，以及对生长有正向效果的可能性。在谱（范围）的一端，即身高不矮的矮身高儿童不应考虑治疗，而在谱的另一端，临床医生更可能考虑对这些受到矮身高损害的儿童给以激素治疗。但是，有报告认为，临床医生评价心理学问题及应对的能力是有限的。
关于心理学咨询，应当劝告有心理应激的儿童去看心理学医生。应由心理卫生专业人员决定评价的广度和可能的治疗计划。理想的儿科内分泌组中应包括心理卫生专业人员。
2.4. 不同治疗药物的作用是什么？
2.4.1. 氧雄龙
在青春期前的矮身高儿童，使用雄性激素治疗的两个主要方面为：矮身高，特别是在10-14岁之间的和14岁后延迟的男孩，我们主要讨论前者的情况。在年龄较小的儿童，体质性延迟可能是一种诊断（根据我们的定义属于非家族性矮身高，ISS的一个亚组），口服氧雄龙已经得到广泛使用，氧雄龙为一种雄性激素，男性化作用低于睾酮。在几项对照研究中，3个月-4年的氧雄龙治疗使线性生长速度由3cm/yr增加到5cm/yr，而无不利影响，也未降低实际的和预测的成年身高。氧雄龙的生长促进作用似乎与它的雄性和合成作用有关，而不是增强GH-IGF轴。在使用这种药物治疗的第一年身高速度增加，但骨龄可能仅相对加速，对于成年身高可能无显著地阳性效果。
氧雄龙也是一种合成代谢药物，肯定影响肌肉蛋白合成，因而增加肌肉的大小。对于肌肉瘦弱的矮身高男孩，特别需要这种作用。因此，由线性生长的观点来看，如果最重要是增加青少年的生长，那么就可以给予氧雄龙；而如果更重要的是增加成年身高，那么氧雄龙就不适用了。
2.4.2. 睾酮
在ISS亚类-体质性生长和青春期延迟病人，性腺类固醇是普遍的混淆因素。除了矮身高之外，通常考虑更多的问题是肌肉数量和青春期前体质的下降。对于青春期延迟男孩，考虑到促进生长和强力蛋白合成的可能性，合理治疗方法是应用睾酮酯。这种治疗的目的是在增加身高速度和瘦体重的同时，发动或增强第二性征发育。
睾酮治疗增加短期的生长速度，均不影响预测的或测量的成年身高。剂量的范围在每月50-200mg，对生长速度有阳性效果而无骨龄过度增加，对成年身高无损害作用，但大剂量情况下除外。有趣的研究曾经表明，6个月的睾酮治疗未影响青春期发身速度。睾酮可能有重要的心理益处，但它的应用可能受到过多的限制。
2.4.3. IGF-I
鉴于围绕GH促进IGF生成作用可能存在不同程度的抵抗的问题有相当多的讨论，所以进行IGF-I治疗试验似乎是合理的。关于将IGF-I治疗严重原发性GHD儿童的结果外推到IGF-I水平较低的ISS儿童的有效性和安全性，目前尚无发表的资料。一种理性的方法是，对GH的生长反应和IGF-I生成不足的儿童进行这样的治疗，但要看到各种短期IGF-I生成试验，例如Buckway et al.所报告的一种试验，都未经过严格的检验。
2.4.4. 芳香化酶抑制剂
目前对生长板生物学已有了较多的了解，显然是激素环境、以及固有的有限软骨细胞增生能力最终导致生长的停止。骨龄是生长板老化的指标，因此常用来辅助估价生长的可能性。雌性激素加速骨龄成熟，因此，雌性激素在骺生长板成熟中的作用及其假设的终止生长的中枢性作用提示，阻断雌性激素生成或作用能够延长生长期的可能性。雌性激素受体或芳香化酶基因突变病人的研究证实，雌性激素是骨骺融合的主要原因。但是，雌性激素似乎不是骨成熟的唯一原因。芳香化酶抑制剂可能是有效增加男孩生长的有效方法，雄性激素的继续存在刺激生长，由于消除了雌性激素的作用骨龄增长减慢。在一项双盲、安慰剂对照实验研究中，使用强力芳香化酶抑制剂-来曲唑降低了也接受睾酮治疗的矮身高男孩的骨成熟速度，延迟了青春期。这种治疗方案显著增高了预测的成年身高(治疗组平均为182.1cm；安慰剂治疗组平均175.2 cm)。在Hero et al.所进行的双盲、随机化、安慰剂对照试验中，以来曲唑治疗2年的青春期前ISS男孩，预测的成年身高增高5.9cm，骨龄身高增加0.7 SDS。但是，这种治疗策略与较低的IGF-I浓度有关。以芳香化酶抑制剂短期治疗未损害骨的矿化和精子发生。但是，降低芳香化酶活性的长期安全性仍有待于证实。
最近，对GH缺乏的青春期男孩，使用另一种芳香化酶抑制剂-阿那曲唑的安慰剂对照、双盲的随机化实验研究中，阿那曲唑显著减慢了由骨龄测定的骨骺融合速度，在治疗2年时预测的成年身高和骨龄身高SDS增加4.5cm，在3年时增加6.7cm，而仅以GH治疗的病人在两个时间点上增长了1.0cm。这种药物有较高的安全性，在这个研究组中正仍在搜集长期的成年身高数据。在理论上，可以考虑GH与氧雄龙结合治疗，但尚未进行实践研究。
改变女孩的芳香化酶活性尚未进行系统研究。在理论上，出于增加促性腺激素以及在芳香化酶阻断后的睾酮浓度增加而出现卵巢囊肿的考虑，在对少年女孩使用这类化合物之前需要仔细的系统研究。芳香化酶抑制剂已经被用于卵巢雄性激素过多症而不育的妇女。
在一项无对照的研究中，在对青春期男孩与GH联合治疗时，有选择性的雌性激素受体调节剂-它莫西芬降低了骨成熟速度，增加了预测的身高。
2.4.5. GnRH类似物（GnRHa）
GnRH激动剂有两种作用-降低生长速度和骨龄的增长，因而产生对成年身高的反作用。仅RnRH治疗引起生长速度下降，很可能是由于夜间GH峰的幅度下降而对脉冲频率无影响所致。
在无性早熟的ISS儿童，单独使用GnRHa的影响似乎在0-4cm之间。当在短期（2年左右）使用时，对成年身高的影响可以忽略。Carel推断，如果在较长时间中（4年左右），仅用GnRHa治疗，在骨龄无增长情况下的缓慢生长速度，约每年增加成年身高1cm。在所收养的非工业化国家女孩，仅GnRHa对成年身高SDS的作用虽然较小，但具有统计学显著性。
在青春期生理正常病人所进行的GnRHa与GH结合治疗也已经应用于不同的临床状况。已经证明，这种治疗增加了青春期正常的正常矮身高女孩、GH缺乏的青春期男女孩、儿童期中期至青春期初期收养女孩的身高。但是，在KIGS和NCGS数据库中的大部分为GH缺乏病人（可能混合有ISS病人）的样本，未能证实GnRHa+GH治疗方案的益处。但这样的资料是汇集的非随机化病人的回顾性数据。
使用GnRHa+GH治疗与未治疗比较的随机化研究表明，对成年身高的影响也接近5cm。骨矿物质密度可能受到损害，但其差异并无统计学显著性。虽然ISS儿童在青春期前身高显著增加的重要性与GH缺乏病人相同，但额外治疗的成本和青春期发身缓慢进展的可能负面影响减小了对这种治疗的积极性。但结合治疗仍然是青春期开始时生长显著延迟病人的治疗选择。
2.4.6. 其它药物
在1980s和1990s初期，研究出来几种对GH有刺激作用的药物，例如口服精氨酸、可乐宁、鸟氨酸2-谷氨酸和赛庚啶。尽管有几项短期阳性结果的研究，但长期临床实验证明这些药物不增加生长或成年身高。最近，GHRH或GH释放肽(GHRPs)的临床试验已经完成，似乎引起一定的身高速度增长，但是尚无长期结果的报告。
2.4.7. 咨询
虽然可以认为激素治疗增加身高是对心理问题的治疗，但也有其它的可能性。调整风险和保护因素模型提出了针对社会心理应激源、应对策略和社会支持的几种心理学和社会干涉的可能性。但是某些风险因素难以改变：“社会定型和偏见是持久的，在改变他们的态度和对儿童有效治疗加以限制的过程中，将我们的儿童作为牺牲品是不公平的”。
可以合理的假设，通过集中于身高以外的其它因素可以改善社会心理调整。曾有人提出“支持对矮身高适应过程的社会心理学干涉，增强应对应激经历的个人资源以及减少偏见的社会活动是值得去做的，可代替或作为激素治疗的辅助手段”。但是，就我们所知，仅有一项研究（书籍中的一章）报告了这些干涉的效果。而且在我们的经历中，即使没有医学治疗也仅有很少的儿童及其父母愿意去看临床心理医生。
2.5. 有针对不同亚类病人的特殊治疗吗？
在CDGP儿童，GH可能并不是选择的药物，而性类固醇激素可能是更适合的治疗（特别是在男孩，临床表现比女孩更常见）。通常广泛使用睾酮或氧雄龙分别治疗青春期和青春期前男孩的这种疾病，而对雌性激素治疗晚熟女孩的经验还较少。对于青春期开始较早的ISS男孩可考虑GH结合GnRHa或芳香化酶抑制剂治疗。如果IGF-I浓度很低并对GH的生长反应很差，虽然尚缺乏对这一人群的有效性和安全性的资料，但可选择IGF-I治疗。对于非CDGP的其它的ISS亚类，缺乏坚实的GH有效性实验数据，但关于骨龄延迟预测价值的数据可作为无骨龄延迟儿童停止药物治疗的依据。
2.6. 预测身高和/或目前身高在决定治疗中的作用是什么？
在美国GH治疗ISS适应症的标注中，给出了目前身高SDS的界值，以及预测的成年身高较低的注释。对于这句话的适当解释，我们应当了解到在个体基础上预测的成年身高是相当不准确的，特别是在ISS儿童。在对照组ISS受试者的纵断研究中，骨龄的延迟对预测的准确性有很大的影响，在骨龄延迟约2岁时平均成年身高接近预测的成年身高，但如果骨龄不延迟，成年身高超过最初的预测身高，如果存在显著的骨龄延迟（2岁以上），成年身高比预测的身高低很多。同一研究也表明，如果骨龄延迟更多，GH对成年身高增长的效果更大。
在个体儿童，综合考虑所有临床和生长学数据（目前和预测的身高）、青春期发身和骨龄增长速度、目前身高和靶身高之间的差异和心理学问题来做出处理的决定。
2.7. 身高＞2.25SDS或特定区域标准的儿童应当考虑促进生长治疗吗？
除了目前身高外，在决定过程中骨龄延迟、预测的成年身高和发身等级也发挥作用。在预测的成年身高较低时，根据实际身高以及青春期发身开始较早或进展迅速，和/或骨龄提前，可以考虑GH结合GnRHa或芳香化酶抑制剂治疗。
2.8. 如何确定对促进生长治疗或提高成年身高治疗的生长反应？
2.8.1. 生长学特征
充分准确地预测GH治疗长期反应是有临床价值的，但临床证明存在困难，主要与治疗成效的定义有关，这是一个在确定最初生长反应以及整体成功的各种不同参数的基础上进行综合的复杂问题。
2.8.1.1.第一年的生长反应：可由三种不同的参数确定第一年的生长反应：（1）以cm/yr表示的绝对身高生长速度；（2）以标准差分值表示的第一年内的年龄或骨龄的身高速度(HV-SDS)；（3）治疗开始和治疗1年之间身高SDS的变化（△-身高SDS或DHSDS）。
在这些参数中，如果分析中年龄作为协变量，那么只能使用身高速度（cm/yr）,因为在青春期前身高速度随年龄而下降。为此，最近针对不同疾病诊断构建了对GH治疗第一年生长反应的图表，包括有ISS。这些生长图表依据于NCGS数据库，以生长速度的平均数±1SD表示。作者认为，身高生长速度等于或高于平均数减1SD，说明出现了赶上生长。另外，可以使用个体化的预测模型。关于第二个后果变量，根据美国和欧洲对SGA病人进行GH治疗的标注，在治疗1年后如果身高生长速度SDS低于+1，应当停止治疗。
第三个可能的第一年生长反应参数是第一年治疗的身高SDS变化，这个参数可能具有理论和实际的优点，因为这是定义赶上生长的最好方法。生长反应好与差的最好的界值尚不清楚，但可能是第一年治疗增加0.3-0.5 SDS。但身高SDS的增加也随年龄而不同，也可能产生类似于上述HV的偏差。通过分析NCGS和其它注册数据库的资料，正在制订GH治疗中特定年龄和性别的△身高SDS图表。
某些研究者使用了身高速度的变化（治疗第一年的身高速度减开始治疗前的身高速度），并使用了传统的>2 cm/year最小生长标准。也有些人将GHD儿童对GH反应良好定义为治疗1年后身高速度加倍。这种方法的优点是考虑了身高速度对年龄的依赖性。但是其不足是开始治疗前1年的身高速度通常是不准确的，并且由于选择偏差而可能相对偏低，
因为真实的反应也包括了在低基线速度后由于趋均数回归而增加的身高速度，这就将导致过高估价生长反应。显然，根据特定疾病诊断，制订特定年龄和性别的GH治疗反应GV和DHSDS图表，对于确定ISS儿童对GH的临床反应是非常有价值的。
最近报告了处理GH治疗第一年生长反应的可能程序。
2.8.1.2. 成年身高的增高：最近，有几个ISS研究组群已经达到了成年身高，将得到关于GH治疗长期效果的总体描述。但应当使用的结果指标的不可靠而妨碍了对其的解释，因为个体的成年身高预测相当的不准确。在全组水平上，评价治疗成功的替代参数有成年身高、实际成年身高与预测成年身高的差值（以cm或SDS表示）、成年身高与开始治疗时身高SDS差值、成年身高与靶身高之间的差值。然而，这些结果指标都与一个或更多的基线生长学特征指标高度相关。最普遍使用的参数是成年身高与预测成年身高之间的差值，但骨龄读数存在显著的观察者内和观察者间的变异，不同的骨龄和预测方法得出了不同的结果。在理论上，也可以使用ISS参考标准图上的身高SDS变化，但ISS自然生长史的异质性降低了这种方法的吸引力。
如果研究设计不是随机化临床实验，那么方法学的问题就特别重要了。当仅应用成年身高SDS时，初始身高SDS和开始时的骨龄延迟应当作为协变量。而且ISS病人的特征也有关系，因为非FSS的儿童具有成年身高低于FSS儿童的倾向。FSS与非FSS组之间的成年身高与初始身高SDS的差（身高SDS的增加）是相当不同的，并依赖于骨龄的延迟。如果骨龄大于6岁，只能够使用对照组成年身高SDS减基线预测的成年身高（PAH）。最后，在未治疗ISS儿童，非FSS组的成年身高减靶身高比FSS组低许多。根据这些观察，要正确地分析治疗反应显然需要适当的对照组（最好随机化的）。然后应进行多元回归分析，分析这些不同协变量对GH治疗的影响。
除了对身高的影响之外，也可以评价对身体组成和成熟参数的影响。
2.8.2. 生物化学特征
在GH治疗中，通常测量血浆IGF-I，其浓度升高与身高速度变化同时出现。在治疗中主要应用IGF-I来检验剂量的适宜性和顺从性，也作为安全性的参数以防止过度治疗。一般来说，IGF-I水平的目标应在0 SDS以上。
2.8.3. 心理学特征
对于严重矮身高的心理学后果和治疗的价值可能仍然存在较多的争论，其原因在于方法学的问题，包括有长期进行安慰剂对照研究的困难、选择参加这类研究的病人的确认问题、以及目前的心理学测试手段是否对矮身高特定损害的敏感性问题。
此外，矮身高对心理状态的影响一般较轻，如2.1段所述。这就意味着任何形式的治疗对心理功能的改善余地都很小。因此以GH治疗个体儿童达到较高成年身高的益处将最终在一定程度上依赖于身高的重要性。就样，矮身高的临床评价应当包括心理学的内容以及适应性应对策略的鉴别。
对任何生长治疗的心理学响应特征可以在2.1段描述的三种水平上表示。
2.9. 临床实验中使用的增加身高治疗结果的指标应有哪些？
短期结果指标应为：身高速度SDS和身高SDS的变化。以cm/yr表示的身高速度依赖于年龄，因此如果不以年龄修正就不太适当。因为基线身高速度常常不能有资料证实或使用其它工具测量，所以身高速度变化（cm/yr或SDS）是相当可变的。除了生长参数外，应当搜集父母报告的结果。
长期结果指标为：成年身高SDS，成年身高减预测成年身高（SDS或cm），成年身高减初始身高SDS，成年身高减靶身高SDS。
3. GH治疗
3.1. 以GH治疗ISS儿童的预期结果是什么？
自1985年以来，许多临床实验研究了GH治疗ISS的有效性。其中大部分的证据层次不高，未能够严格遵照临床实验的规则。
最近的GH治疗结果的评论有Cochrane和Quigley所做的综述。
3.1.1. 生长速度
能够肯定的是，对ISS儿童的GH治疗几乎引起所有儿童第一年生长速度的增加，然后在其后几年内逐渐下降。治疗第一年的平均身高生长速度为8-9cm/yr，治疗前为4-5cm/yr。甚至在接近替代剂量时（0.66mg/m2/d，约相当于25 ug/kg/day）也出现生长速度的加速，但是在较高剂量时更显著。这些结果说明，大部分ISS儿童内源性GH分泌似乎不足以平衡GH敏感性的下降，可以由替代剂量的GH处理来克服（加上部分别被抑制的自发GH分泌）。但是，为了取得身高速度的更好效果，特别是对成年身高，需要较高的GH剂量（见下文）。ISS儿童对GH的反应似乎与特纳综合症或SGA儿童非常相似。
3.1.2. 骨龄和青春期发身的开始与速度
GH对骨龄增长速度和青春期发身速度的影响有不同的研究结果。以30ug/kg/d（每周3次）剂量的随机化、安慰剂对照研究和英国约50ug/kg/d剂量的随机化对照研究观察到对骨龄无影响，这一结果得到根据KIGS数据库研究的证实。在比较34ug/kg/d与53ug/kg/d剂量的剂量-反应研究中也未看到有使骨龄提前的作用。但更高的剂量可能加快骨骼成熟，如在70ug/kg/d剂量的随机对照研究中骨龄和青春期开始显著提前。
3.1.3. 成年身高
虽然短期生长反应的剂量-效果适中，但在将成年身高作为结果指标时，似乎存在更强的剂量-反应关系。在25至35ug/kg/d 范围之间的初始剂量治疗引起成年身高平均增加3-4cm的效果，即使是在后几年才增加剂量。这个结果发现于仅在以相当于30 ug/kg/d的剂量、每周3次的安慰剂对照研究和使用历史对照或对照研究中。有一项研究甚至提出，成年身高可能低于自然生长所应达到的成年身高。
由开始至接近成年身高期间，使用约50 ug/kg/d剂量的所有研究证明了平均成年身高的增长在7cm左右。其中有一项剂量-效果(53ug/kg/d 对 34ug/kg/d)的随机化研究，其它的研究仅使用了一种剂量方案。53ug/kg/d 的剂量相当于或稍高于美国对GHD应用的剂量，但比许多国家规定的、依理论计算的GHD替代剂量高1.5-2倍。也相当于特纳综合症和慢性肾衰竭所普遍使用的剂量。对ISS成年身高的效果与对特纳综合症的成年身高效果相似，如果在儿童期中期或后期开始治疗也与SGA儿童的效果相似或稍低。来自国家协作生长研究（NCGS）的报告表明，ISS儿童近成年身高与GH缺乏病人相似。
值得注意的是，与治疗期间保持34ug/kg/d 的剂量相比，第一年以34ug/kg/d 的剂量，然后增加到53ug/kg/d 的剂量并未导致更高的成年身高。同样，对生长反应不良儿童治疗一年后将24ug/kg/d 剂量成倍增加到47ug/kg/d，也未引起有临床意义的成年身高的增高。因此，初始剂量是临床引起较高成年身高的关键。
迄今为止，还没有安慰剂对照实验，甚至没有研究最有效治疗方案(50ug/kg/d)长期效果的未治疗对照实验。而且，实际上所有研究中儿童的平均年龄相当大，追踪研究中也有相当数量的丢失，在理论上可能产生选择性偏差。相反，在一项研究中，目的-治疗分析得出了每种方案有类似结果的结论。使用其它的统计学方法也证明，尽管追踪有相当多的丢失，但选择性的偏差很小。
3.1.4. 管理机构对GH治疗的注册与批准
2003年，Eli Lilly公司根据下述两项研究提出申请，在FDA最先注册了对ISS的GH治疗：（1）相对低剂量(0.22mg/kg/wk)、每周3次，其效果约3cm的安慰剂对照研究；（2）证明较高剂量(53ug/kg/d)比低剂量方案显著更有效（约4cm）的长期剂量-反应研究，估计较高剂量的总效果约7cm。
第二个FDA注册的是Genentech公司，依据于其所进行的两项研究。在使用0.3mg/kg/wk (43ug/kg/d)剂量的关键研究中，估计的最终身高增高为5.2-6.0cm，但可能低估了效果，因为50%的儿童每周接受3次注射，这是一种非最佳治疗方案。第二项研究来自于售后服务计划的数据，也显示了类似的结果。
3.1.5. GH剂量的修正
某些研究报告了较高GH剂量(70ug/kg/d)导致青春期发身较早开始的可能性，提出50ug/kg/d 可能接近于最佳剂量。但其它的研究表明较高剂量(100ug/kg/d 以上)下青春期发育没有变化，很可能存在很大的个体变异性。
最近提出的另一种方案是采用滴定法确定GH剂量，其目标为使IGF-I保持在正常范围的上限，而同时又有最佳的生长速度，然后使IGF-I水平保持在正常范围的中间。最近，一项对照研究比较了使血浆IGF-I水平在 0 SDS或 +2 SDS的滴定法GH剂量方案，并与保守的固定剂量(40ug/kg/d)进行了比较（见3.4段）。
3.1.6. 对身体组成的影响
GH剂量不仅影响身高，而且也影响身体组成。一般情况下，瘦体重增长大于脂肪组织，躯干脂肪的下降多于外周脂肪，骨的矿物质密度也增加。在男性青少年，4个月的GH补充导致肝葡萄糖生成和空腹胰岛素水平的增加、瘦体重增长和脂肪组织减少、心血管血脂水平的改善。
3.1.7. 对心理状态的影响
有两项关于社会功能与行为得到改善的研究。第一项研究证明了儿童行为量表（CBCL）几个方面的重要性，但因方法学问题而对结果的可靠性提出了质疑。第二项研究报告了安慰剂对照研究的结果，作者得出的结论为，在ISS儿童以GH治疗几年后行为问题减少，未对心理适应性的变化产生损害，但是应当注意到开始治疗前的治疗组和对照组与标准化样本之间无差异。此外，在第四年时样本丢失很多，也未检验身高增长、身高SDS变化与心理学终点得分之间的相关。
其它的GH治疗研究证明对心理学变量的影响很小。例如，GH治疗（无GnRHa）对社会感应性、行为问题、自尊心、对身体外观的感知、个性以及认知功能/学习能力无显著性影响。有一项研究显示，儿童自己报告的生活质量有某些方面的下降。尽管每天的注射和定期去诊所进行复查，但大部分父母和儿童报告对治疗的感受是正面的。
仅少数研究报告了GH治疗对年轻成年人生活质量的影响。在一项对GH治疗ISS个体的追踪研究中，与未治疗的对照组（历史）相比，两组都有正常的生活质量。大部分治疗的个体称他们对GH的治疗感到满意，如果他们的孩子需要将也愿意治疗。
3.2． 影响生长反应（第一年和成年身高）的主要因素有哪些？
从GH治疗的早期开始，临床研究人员就一直在治疗前或是在治疗的前几个月所搜集的参数中寻找生长反应的预测因素。在大部分研究中病人的数量不足以做出有力的结论，而且常常没有成年身高的数据。
3.2.1. 根据年龄、剂量和生长学参数的预测模型
在所有的研究中，都观察到了短期和长期生长反应所存在的个体间变异。这些变异的一部分可能反映了GH敏感性的差异，但也有一部分可能由结果指标不完善所引起。
在国际上注册跟踪的256名ISS儿童的大样本中，多元线性回归分析显示由四个变量可预测治疗第一年的生长反应，即年龄、GH剂量、身高SDS减父母身高中值SDS和体重SDS。
这种4参数模型可解释生长反应变异的39%。在4个预测因素中年龄最为重要，占可变性的21%，然后是GH剂量（11%），体重SDS（4%）和身高不足（身高减父母身高中值，4%）。因为身高SDS与体重SDS高度相关(R2 = 0.93; p < 0.0001)并且预测价值较低而未包括。因此年龄越小、GH剂量越大，治疗第一年的生长反应就越大。
成年身高SDS和基线之上的身高SDS增长都与t化残差（例如，每名受试者身高速度观察值与预测值之差除以标准误）所估价的第一年反应速度相关。但是，对于个体病人来说，预测所解释的变异太低了。
3.2.2. 基础生长学、生化、放射学和遗传学指标
除了GH剂量，所报告的治疗开始时不同的预测变量，包括有年龄、开始身高SDS、治疗前身高速度、靶身高减开始身高SDS、GH浓度积分、对刺激试验的最大GH反应、血清IGF-I和IGFBP-3、骨龄延迟以及血清I型前胶原氨基末端肽(P1NP)。这些参数都不是生长反应的有效预测因子（临床目的），血清GHBP也是如此。
如果儿童开始治疗时的年龄相对较大，对成年身高的效果就较小，而且一般认为，如果在发身期的青少年开始治疗，最终身高效果不能令人满意。在一项研究中性别对生长反应无显著影响，但在美国青春期前儿童的大样本中，对于最高剂量GH (100ug/kg/d)，女性表现出的反应较低于男性。对于GH治疗后的成年身高，开始治疗时骨龄延迟较多似乎最终身高增加的最多。
此外，可能有许多的遗传因素影响了对GH的反应性。例如，导致GHR分子外显子3缺失（d3）的GHR受体多态性。在GHD和其它生长疾病儿童中，与某些全长的变异体相比，d3变异体（1或2个拷贝）对GH的反应增加，但并非在所有的研究都发现这一结果。在另外一项研究中，d3变异体是ISS儿童IGF-I生成的阳性预测因素，但不能预测身高的增加。详细的信息，读者可参考最近的综述。
3.2.3. 关于治疗的生化指标
GH刺激的循环IGF-I水平增加已经作为短期反应的参数，但其预测价值却有限。另外有研究证明，IGF-I的反应依赖于内源性和外源性的性类固醇以及体脂百分数。
在GH治疗的第一年，身高速度反应与骨碱性磷酸酶和/或III型前胶原氨基末端肽，以及IGF-I生成试验结果相关。最近的一项研究提出，较低的基础血浆I型前胶原氨基末端肽(P1NP)以及3-6个月后的增长可能是生长反应预测的有效因素。
在GH缺乏儿童，预测第一年生长速度的最好模型包括了下述参数：治疗前骨龄延迟除以生活年龄、治疗前血清IGF-I水平、治疗1个月后尿脱氧吡啶酚水平（骨再吸收指标）和治疗3个月后的身高速度，初步的数据提示尿脱氧吡啶酚水平也在ISS具有预测价值。
也有研究对GH缺乏儿童的总体水和SGA儿童的自由IGF-I进行了类似的观察。
3.3. 对GH治疗的ISS儿童需要进行哪些监测（有效性和安全性）？
3.3.1.生长学的
3.3.1.1 有效性：在追踪儿童时（通常每3-4个月），重要的是通过观察生长图表上的生长情况、计算身高SDS、身高速度（cm或SDS）以及△身高SDS来监测。为了得到身高别体重（BMI）和身体组成的资料，有的治疗中心测量体重，也有的中心测量坐高。通常每年进行一次骨龄测定，作为骨成熟的指标，可与身高的生长进行比较。
3.3.2. 生化的
3.3.2.1．有效性：治疗中许多临床医生每半年或一年测量一次血浆IGF-I水平，来估价顺从性和GH敏感性。为了确信治疗中甲状腺功能的正常，开始治疗后的3-6个月可测量FT4和TSH，这样可以适当进行生长反应的估价。
3.3.2.2. 安全性：在3-6个月后以及其后每年的FT4和TSH测量有助于察觉亚临床甲状腺机能减退，因GH增加T4向T3的转换而增加甲状腺激素的代谢。虽然IGF-I水平增高是否为风险因素（例如恶性肿瘤的出现）尚未确定，但应以6-12个月的间隔测量IGF-I，以确保水平保持在其年龄的正常范围之内。
葡萄糖代谢的临床试验参数（空腹血糖、胰岛素和血脂）已经进行了研究，通常情况下仅表现出空腹胰岛素及其对糖负荷反应的水平升高。在至今报告的所有研究中HbA1c水平保持稳定。例如，根据对ISS儿童以GH治疗(40ug/kg/d)4个月的数据与基线相比，空腹肝葡萄糖生成增加和空腹胰岛素变化而空腹葡萄糖水平无任何变化。除临床试验外，无充足理由来监控葡萄糖耐受性，可能肥胖儿童例外。但管理机构强调需要定期检查血葡萄糖水平。
3.3.3. 临床的
在诊所追踪调查时，病史应包括顺从性的估价，询问注射管理者（以及检查是否在父母的观察下病人自己注射），以及前几个月中值得注意的事件，适当估价有效性和安全性。在身体检查时，查看注射部位的皮肤，检查是否有有纤维化（说明所喜欢的注射部位，可能对吸收有不利影响）。即使没有GH治疗增加血压的研究报告，但通常也要测量血压。在报怨头疼情况下，要请眼科医师进行眼底检查，或可考虑头部MRI，要查清假脑瘤的怀疑。检查背部是否有脊柱侧凸征兆，在口腔检查时临床医生要查看是否有扁桃体肥大。
也要追踪青春期发身的速度（至少每6个月一次 Tanner等级评价）。两项以往的研究发现，50ug/kg/d 或30IU/m2/wk剂量的GH对男女青春期发身开始或青春期发育速度无影响。另一项研究报告，在8岁开始以70ug/kg/d GH治疗的男女孩，青春期发身开始和骨成熟度加速约1岁左右。
3.3.4. 心理的
临床医生要努力获得GH治疗儿童对每天注射的反应。如果儿童在每次注射时恐慌，可能需要由心理医生进行咨询或暂时停止治疗。医生也可考虑每年一次重复估价儿童或青少年对GH治疗的赞同，最好是在照料者不在的场合下。
3.4. 可以使用的治疗调整策略有哪些？
儿科内分泌医生广泛使用的治疗策略为，应用每公斤体重或体表面积m2的标准剂量，并根据生长反应和循环IGF-I水平进行调整。生长反应不良结合低水平的IGF-I可能说明了顺从困难或可由较高剂量克服的GH抵抗。高水平的循环IGF-I结合良好生长反应，可能需要下调剂量。也可以使用更严谨的方法，根据IGF-I水平来滴定GH浓度。如上所述，这个概念在临床实验中得到了检验，最近报告了2年的结果，也有关于这个问题的评论。
如果IGF-I被滴定到0SDS，生长反应与40ug/kg/d 固定剂量的方案相似，在平均数周围的分布也相似。滴定GH使IGF-I达到+2SDS，研究组的儿童治疗2年的身高SDS变化为1.6，显著高于其它两组（+1.0至1.1），但在GH剂量更高时(>2.5倍)不同，有非常宽大的范围(20–346ug/kg/d)。对骨龄和青春期发身发育的长期影响尚不了解。迄今为止，IGF-I滴定的理论优点尚未由经验数据所证实。
3.5. 何人、何时应增加青春期调节药物？
虽然尚无正式的证明，但普遍认为在青春期开始后仅以GH治疗可能无效。目前的数据提示，增加GnRHa或其它抑制性类固醇对生长板作用的药物可能扩增GH的效果。因此，在青春期初期预测成年身高<-2 SDS的ISS青少年可能是这种联合治疗的候选者。如果决定采用，应当尽可能早地开始治疗。
最近，对GnRHa+GH治疗几种疾病的效果进行了评论。虽然实验数据（(KIGS, NCGS)未能证明GH与GnRHa联合治疗有益于成年身高，但应注意到，其样本是异类的，主要由GH缺乏病人所组成。其它关于联合治疗效果的研究（非对照的）报告，预测最终身高的增长在-0.5-10cm之间，但样本太小不能真实估价效果的大小和置信区间。例如，一项对青春期相对较早的ISS女孩，比较仅GH或GH+GnRHa治疗的前瞻性研究显示，两种方案均增加了成年身高，但联合治疗似乎更为有效。许多研究有GnRH治疗时间过短或GH治疗过早终止的不足。仅有一项随机化、对照实验研究，对ISS和IUGR儿童进行了GH+GnRHa治疗3年与未治疗的比较，联合治疗组的成年身高增加约5cm，在停止治疗时在50%左右的儿童评价了对PAH（预测的成年身高）的效果。在两项对青春期较早的矮身高收养女孩的随机化研究中，当GnRHa+GH与仅GnRHa治疗比较时也观察到了类似的结果，2-3年后联合治疗组平均成年身高增加了3-8cm。
根据积累的证据，对于成年身高的效果，GnRHa治疗持续时间似乎是重要的。Balducci et al.的研究证明，2年后PAH增加4.4cm，而平均成年身高仅比PAH增加了1.4cm。与此相反，在Pasquino et al.的研究中平均治疗时间在4.6年，PAH增加了10.5cm，成年身高增加10cm，仅以GH治疗组增加了6.1cm，因此增加GnRHa后的净增长为4cm。这项研究中无未治疗的对照组，在停止GnRHa后继续GH治疗也可能有重要作用，但是否如此未进行验证。
GnRHa治疗的目的并不是增加治疗第一年的身高，因为与未治疗的对照组相比身高SDS相同。这种治疗方案的目的仅是将生长的时间扩展几年，使其能够达到较高的成年身高。
关于对ISS的GH与GnRHa联合治疗的心理后果，现有资料很少。在一项对青春期较早的收养儿童的研究中，治疗对心理良好状态无负面影响。在对ISS或SGA儿童青少年GH + GnRHa治疗效果的随机化对照研究中，在治疗组未发现在对照组所观察到的不同参数的改善。GH+GnRHa联合治疗的长期效果（成年身高平均增加5cm）证明对心理功能无负面影响，但也未看到有正面影响。
治疗组的骨矿物质密度较低，与在更异类病人组的较早研究相一致。
显然，对于GnRHa的应用必须强调其正反两方面的问题：GH治疗的优点（短期生长加速）丧失了，缺点却增加了（青春期发育延长）。在无充分有效性和安全性的情况下，必须以实验性来看待这种治疗方法，而不应看作为是矮身高青少年的灵丹妙药。如果决定使用，GnRH治疗应至少3-4年，而且GH治疗可能应持续到成年身高，以求得最大效果。对ISS男孩联合使用的GH+GnRHa或芳香化酶抑制剂方案，初步的研究结果说明可能增加成年身高。
3.6. GH治疗的持续时间应当是多少？
治疗1年后，应当决定是以相同剂量继续治疗，还是增加剂量，或是停止治疗。短期生长反应可以身高速度（cm或SDS）和身高SDS变化表示。如2.8段的讨论，预测长期反应的界值的准确性是有限度的。如果病人对GH治疗的反应不良，应结合下述方法评价对GH不良反应者：对治疗的顺从性；以IGF-I水平估价GH剂量的适宜性；最初的GH-IGF轴状态诊断，特别是是否存在GH水平正常而IGF-I水平低（原发性GH缺乏）；IGF-I生成试验反应；生长障碍的其它病因；以及共存疾病或基础疾病。
在临床实验中，使用在6个月的期间内身高速度＜2cm/yr和/或骨龄男>16岁、女>14岁作为停止治疗的标准。许多临床医生也使用这种标准。也有些人认为，在身高达到正常范围（-2SDS以上）时，或是达到参考人群的其它界值（例如，澳大利亚为10th百分位数）时停止治疗。在临床上，如果儿童达到了满意的身高或是因其它原因要停止治疗时，病人可能停止的较早。
3.7. 可能的副作用是什么？
3.7.1. 短期的
到目前为止，GH治疗似乎是非常安全的，至少是在治疗期。在对照研究中以及在药物学监督计划(KIGS, NCGS)中都未发现严重副作用。尚无外周水肿、胰腺炎或良性颅内高血压的案例报告，其它严重副作用的发生率较低：股骨骺滑脱出现率0.04%，碳水化合物代谢改变0.07%。
在一项对照研究中，高剂量GH对心血管功能无影响。
3.7.2 长期的
GH对碳水化合物代谢的可能影响，以及GH、IGF-I与各种瘤之间的关系强调了需要连续监视GH的安全性。关于葡萄糖代谢，尚无对接受GH治疗的ISS成年人与未治疗对照组的研究。在以前GH治疗的SGA成年人证明了2型糖尿病和代谢综合症的风险因素无差异。
GH影响瘤形成的可能性依据于体外IGF-I刺激瘤细胞生长的实验室结果、肢端肥大症某些瘤的发生率增加，特别是肠瘤、以及瘤发生率与血浆IGF-I水平相关的流行病学发现。
为进一步了解这一问题，最近已有许多的综述文献。有人建议，通过癌症注册进行安全连续的监督。GH+GnRHa联合治疗的一种可能副作用是骨矿物质密度下降，这一观察结果来自于GHD和非GHD不同种类病人组的一项研究，以及ISS或SGA青少年对照实验研究。这个结果是否应在其它ISS儿童青少年的随机对照实验研究中得到证实仍然不清楚。
在GHD病人，GH和GnRHa联合治疗对骨矿物质密度的影响仅是暂时的。
3.7.3. 推荐治疗后的跟踪内容是什么？
至今，儿童和青少年接受GH治疗的ISS受试者大都未跟踪至成年。有人提出，为了发现长期副作用应当进行长期的跟踪，重点是瘤的发生率和代谢性副作用。但是，实施起来是困难的，关于是否应这样做尚无共识。跟踪的主要问题包括糖尿病和恶性肿瘤。GH治疗4个月后去脂体重增加和体脂%下降，因而跟踪停止GH之后的身体组成也可能是感兴趣的方面。因GH后4个月空腹胆固醇、LDL、LDL/HDL比例下降，所以在停止后可检查这些指标的变化。
3.8. 我们所关注的成本/益处数据的缺乏
3.8.1 经济的
关于ISS治疗的经济问题，生物合成的GH无疑是昂贵的。20年前，一名30kg的儿童每年的费用约为$US 19,000，一般ISS儿童由儿童期中期至成年的费用约为$US 100,000–150,000。在一篇最近的社论中，计算的费用为$40/mg，治疗矮身高的每年费用由$5000至$40,000，相当于3700–30,000欧元。以50ug/kg/d 的推荐剂量，估计增加每cm的费用为$27,200–54,400 (20,000–40,000欧元)。为更详细地了解，读者可参考系统的综述和临床效果与费用的经济学评价。
有一项研究使用了决策模型，对以GH治疗5年的一组10岁的青春期前ISS男孩进行了费用-效益分析，并与未治疗儿童比较。主要的结果指标包括，每名儿童费用的增加，每名儿童生长的增加以及最终身高每增长1英寸的费用。在与未治疗比较的基础案例分析中，，估计增加的GH治疗ISS费用-效益比为52,634美元/英寸(2.54 cm)，相当于15,237欧元/cm,或根据身高生长增加1.9英寸（4.8cm）计算每名儿童99,959美元(73,500欧元)。如果平均成年身高的增加为7cm，那么这数字将为36,270美元/英寸(10,500欧元/cm)。关于GH的费用，最近的“生物仿制药物”已经进入市场，据说其价格较低。
3.8.2 生活质量与成年身高增长的效用
仅有两项研究试图以“效用”一词来确立与矮身高有关的生活质量。使用“博弈”和“时间交换”法，估计生活质量的下降在4%，与在特纳综合症、GHD和肾衰竭病人所发现的百分数相似。但是成年身高增加了7cm的效用有多少仍未确定。在一项研究中发现，治疗与未治疗的年轻的ISS成年人之间效用指标无差异。
在最近的几十年中，许多讨论会报告和编辑社论发表了对于“我们应当治疗特发性矮身高儿童吗？”问题的讨论，在国际会议上也组织了几次辨论。虽然某些人愿意以yse或no来简单回答这一问题，但我们提议更有区别的和个别对待的方法可能更加有益。
3.8.3. 决策中的儿科内分泌医生的责任
就我们的看法，儿科内分泌医生的主要任务是搜集GH治疗有效性（所有方面，生物医学的和心理学的）和副作用的证据。汇集这些数据并进行适当评论，然后进行决策。首先，应在诊所对寻求矮身高的医学建议的儿童及其父母进行GH治疗可能性的咨询服务。
第二，可在地区或国家的儿科内分泌专业团体内作出治疗指导意见的决定。第三，政府部门和保险公司按照其它卫生保健的社会约束条件和必要性，作出ISS儿童预期收益的GH药物偿付是否值得财务投入的决定。在第一和第二个决定中，儿科内分泌医生直接介入，在第三个决定中，最好与他们商议，他们的建议对与决策的影响可能较小，也可能较大。
3.8.4. 临床机构对现有数据的分析
在前面几段中，分析了目前关于有效性和可能副作用的资料。美国FDA在2003年批准了ISS的GH治疗，但保险公司和卫生保健组织并未普遍给以偿付。在某些其它国家也已注册了ISS的GH治疗，但其它大部分国家注册仍然在评论之中。目前，美国大部分第三方付款人规避包括ISS的GH治疗。在欧洲的某些国家，应得权益与批准生效同时开始，情况可能是不同的。
那么在临床上如何处理这些证据呢？根据我们的经验，在适当的诊断步骤后（包括GH不足可能是限速因素的可能性估计），关于社会心理应激和应对能力的程度，个体案例反应的预测变量，以及现有有效性和副作用临床证据的充分解释（包括财务问题）的全面清单，通常会使儿童、父母和临床医生之间对遵循的治疗策略产生一致的意见。如果儿童、父母和临床医生都承认儿童可能充分受益于GH治疗，完全接受已知的治疗下降趋势和可能的未知长期副作用，那么，儿童是否能够得到治疗就将依赖于地方或国家的态度了（在某些国家依赖于父母资金来源）。但在许多的情况下，会诊的结果可能是最终身高的增加不值得多年每天注射的麻烦，并与需要许多医生的检查和未知的长期副作用而联合作出的决定。
仍然有限的证据和不确定性，以及伦理方面的分歧，在儿科医生和儿科内分泌医生中存在不同的看法。国家和卫生系统机构的财力可能也影响ISS儿童适合GH治疗的决策。在对儿科内分泌医生所进行的调查的确显示出实践和看法有很大的不同。国际大数据库也表现出了类似的状况。
临床医生具有服务于病人最大利益的责任，并要担当病人的辩护者。作为地区或国家卫生机构的顾问，临床医生可概述ISS治疗的正反两方面的问题，为其它人决定这种治疗是否能够好于所有年龄上的其它所有类型的治疗。可能至少需要，像对ISS做所的那样，以同样清楚的方式仔细考察其它医学治疗
3.9. 如何确定无反应性以及对其如何处理？
因为ISS儿童对GH的反应是连续体，所以低（无）反应性的确定是武断的。如前述，已经提出治疗第一年的身高速度>+1 SDS可认为是合适的，大约类似的身高SDS变化(DHSDS)可能在+0.3至+0.5 SD (依年龄而不同)。但是，应当注意，短期（1年）反应和长期反应（4或5年的结果参数之一）之间的关系并不是特别地高，在某些研究中未达到统计学显著性。
在反应不良的情况下，应首先估价顺从性。在监督注射GH后测量IGF-I有助于这种估价。在顺从良好的情况下，首先要考虑诊断，检查可能的生长障碍病因。如无其它病因，可增加剂量，同时监测IGF-I水平，或停止治疗。如果存在GH不敏感性，可以考虑IGF-I治疗，虽然除典型的Laron综合症之外，尚无其它病人的有效性和安全性资料。
3.10. 对ISS人群的将来研究有那些？（其它药物？联合的？其它后果）
将来的研究应当包括三个主要方面：(a) 改善诊断手段，分类为不同的亚群；（b）改进社会心理测试工具、干涉和结果；（c）对使用附加药理学干涉的完全对照研究。
3.10.1. 改善诊断手段和生长反应的预测
虽然许多研究目的是确定预测GH治疗生长反应的因素，但对个体儿童都没有足够的预测能力。更好的了解影响生长的内分泌和遗传因素能够为预测提供指标，并在ISS定义内更好地定义不同的亚群。另外，血清蛋白特性测量可能提供新的可能性。检验预测模型可靠性的前瞻性研究也是有价值的。
3.10.2. 改进社会心理学测试手段、干涉和结果
应当发展能够应用于临床的测量矮身高社会心理学影响的更好手段，以及评价干涉研究结果的手段。也应当进行心理学咨询效果的对照研究，主要集中在改进应对策略方面（如何对待威吓，戏弄，幼稚，拒绝同伴活动，缺乏独立性或父母的过度保护等）
3.10.3. 应用附加药理学干涉的完全对照研究
尽管自第一次开始以GH治疗ISS临床实验以来已过去许多年了，但是这种治疗的许多方面仍然不清楚。首先，至今尚无在儿童期开始、持续到成年身高、很少退出和丢失、有未治疗对照的50ug/kg/d 剂量有效性的大样本和长期随机对照研究。因许多国家不对ISS的GH治疗给以偿付，所以这样的研究还是可行的。除了对生长和青春期的影响外，还应包括社会心理学结果参数（特别是有关“疾病”的特定问卷），以获得真实的社会心理益处的认识。关于GH剂量，需要进行根据预测模型的剂量方案与固定剂量的比较研究，来确定这种方法是否是费用-效益更好。在这方面，为更好的费用-效益可研究类似于IGF-I滴定法的方案，设定与以往不同的IGF-I目标（例如，IGF-I为+1 SDS），根据治疗反应中的生长学参数滴定GH剂量。
最近，已经可用生物合成的IGF-I来治疗严重IGF-I缺乏。在IGF-I低水平的ISS儿童，将仅使用GH与仅IGF-I或二者结合使用进行比较，可了解IGF-I对ISS儿童的可能作用。迄今，所搜集到的主要是关于IGF-I治疗GH不敏感综合症儿童的数据，这些数据说明，合成的IGF-I可促进生长，而且其生长反应小于以GH治疗的GHD儿童。IGF-I的安全性似乎不如GH那样良好。对于该问题的进一步讨论，读者可参考最近的几篇注释。可能得到重要信息的其它研究内容为，GH与GnRHa,芳香化酶抑制剂和/或rhIGF-I不同结合的治疗方法。
Recently, biosynthetic IGF-I has become available for treatment of severe IGF-I deficiency. A clinical trial in children with ISS and low IGF-I levels comparing GH alone versus IGF-I alone or the combination of both might produce insight in the role IGF-I can play in children with ISS. So far, mainly data have been collected about IGF-I treatment of children with GH insensitivity syndrome, indicating that growth can be increased by synthetic IGF-I, but also that the growth response is less than that seen in GHD children treated with GH. The safety profile of IGF-I seems to be less favorable than that of GH [267,268]. For further discussion on this topic the reader is referred to several recent commentaries [89,90,268]. Additional studies that could generate important information include various combinations of therapy with GH, together with GnRHa, aromatase inhibitors and/or rhIGF-I.
4. 结论
ISS的处理包括，密切关注矮身高的社会心理学后果、伦理原则、治疗选择方案与之目的权衡讨论。如果在小年龄上给以约50ug/kg/d 剂量的GH，可以预期成年身高增加7cm，但对于个体儿童这个预测，及其对生活质量的影响是可变的。应当仔细监测顺从性和可能的副作用。如果在青春期开始时身高预测较低，可考虑增加GnRH类似物，尽管长期效果仍不确定。
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