摘要
目的：在回顾性单中心研究中，评价以GnRHa类似物治疗对特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP)女孩成年身高（AH）、体重指数（BMI）、骨矿物质密度（BMD）和生殖功能的影响。
病人：87名ICPP病人以GnRHa治疗4.2±1.6年(范围3–7.9年)，在停止治疗后观察9.9±2.0岁(范围4–10.6岁)。为了更好地评价效果，也研究了32名未治疗的类似ICPP 病人。
结果：成年身高为159.8±5.3cm，显著高于Bayley和Pinneau发育提前和一般表预测的成年身高（PAH），治疗前PAH与AH之间的身高增加分别为5.1±4.5和9.5±4.6cm。治疗期间的激素数值和卵巢、子宫直径下降；停止治疗1年后增加到正常。在停止治疗后0.9±0.4年出现初潮，平均年龄为13.6±1.1岁，月经正常。有6名女孩怀孕，并正常分娩了后代。在治疗前、中、后，生活年龄BMI增长，但无统计学显著性。在停止治疗时的BMD下降，在性腺活动正常时增加到对照值。
结论：以GnRHa治疗ICPP，对于生殖系统、BMD和BMI是安全的，有助于使成年身高接近靶身高；但是个体反应的可变性提示，应选择除身高增长以外更多的参数，特别是对8岁以上开始青春期发身的女孩。
J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(1)：190-195.
前言
使用GnRH类似物(GnRHa)治疗中枢性性早熟（central precocious puberty， CPP)已有20多年的历史了。虽然以GnRHa治疗多年的许多CPP受试者已经达到了成年身高，但成年身高（AH）的改善仍然存在争议。已有许多CPP病人大样本治疗中和停止治疗后的长期观察以及跟踪研究。在本单一中心的回顾性研究中， 对87名以GnRHa治疗的特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP) 病人停止治疗后数年内进行了观察，评价对AH、BMI、BMD和生殖功能的影响。
受试者和方法
受试者
87名以GnRHa治疗4.2±1.6年（范围3–7.9年)的ICPP女孩，在停止治疗后观察了9.9±2.0年(范围4–10.6年)，表1和表2.
根据下列典型标准诊断CPP：1）在生活年龄（CA）8岁前乳房开始发育（Tanner等级B2或以上）；2）对GnRHa刺激试验出现青春期LH反应(>7 IU/l)；3）身高速度增加和骨龄（BA）提前生活年龄至少1岁；4）子宫超声长度大于3.5cm和卵巢体积大于1.5cm3。磁共振成像（MRI）无下丘脑-垂体器质性病变表现，我们将这些女孩分类为特发性CPP。在追踪的数年中，重复MRI证实了最初的诊断结果。在年龄最小的以及临床表现有特别发展的受试者，我们重复了MRI检查，检查数量和次数不定。从第一次观察开始评价个人病史、青春期发身速度及其所发生的心理学问题。开始评价时的CA为6.5±1.5岁(范围1.2–7.9岁), BA为9.1±2.3岁 (范围2–11岁)。虽然在最初评价时的CA一般大于发身症状出现时的CA，但我们决定不以发身开始年龄，而是以最初观察年龄进行统计分析。最初的评价包括测量身高、发身等级、BA、基础血浆雌二醇水平、对GnRHa刺激试验的LH和FSH反应。对于阴毛出现为最初发身征兆和骨龄显著提前的女孩，进行静脉ACTH试验，测量基础的和刺激后的17α-羟孕酮和睾酮水平，以排除非典型的先天性肾上腺增生共存疾病的可能性。在至少6个月的观察期，排除暂时或缓慢进展形式的CPP后，进行GnRHa治疗。病人以每21-25天肌肉注射100-120ug/kg剂量的长效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)治疗。在第一次注射GnRHa前、后21天，口服100mg/d的醋酸环孕酮（分两次口服），以预防突发升高期促性腺激素的刺激作用，最后一周剂量减小到50mg/d。开始治疗时的CA为8.4±1.5岁(范围1.7–9.5岁), BA为11.1±1.6岁 (范围3–12岁)。在治疗期间，每6个月评价一次身高、体重、BA、发身等级和标准GnRH试验后的LH与FSH，以估价垂体-性腺轴的抑制情况。调整GnRHa剂量以保持垂体-性腺轴的完全抑制，以GnRH实验和其后治疗中的体重变化来证实。在女孩CA为12.6±1.0 岁(范围10.2–13.5岁)和BA为13.1±0.5岁(范围12–14.2岁)时停止治疗。在停止治疗后的观察期内，所有女孩达到了成年身高（AH）。当前1年身高生长不足1cm，BA在15岁以上时确定为达到了成年身高。计算每名病人治疗前、中、后的BMI，以检验显著的变化。在停止治疗时及其后每年评价BMD。
对于生殖功能，评价治疗过程中每6个月的FSH和LH水平和子宫超声长度、卵巢体积。停止治疗后，评价初潮的恢复、月经后期、怀孕的能力及胎儿的出生。
为了更好地评价治疗效果，我们分析32名与治疗组相似的同代未治疗女孩。这些女孩因不同的原因拒绝GnRHa治疗，但继续在观察之中。
方法
在每次评价时，由同一名观察者使用Harpenden测距仪测量3次身高；使用Marshall和Tanner标准评价发身等级；由两名观察者根据Greulich和Pyle图谱评价骨龄；使用Bayley和Pinneau法对每名病人预测两次成年身高：骨龄提前生活年龄1岁及以上使用加速女孩表(PAH-BP)，对于骨龄与CA在1岁以内的女孩使用一般女孩表(PAH-BPav)，也与Kauli et al.所提示的一样，无论骨龄提前多少，对所有病人也都使用一般女孩表预测成年身高。以性别调整的父母身高中值计算靶身高（TH）。以体重除以身高的平方计算BMI，并以年龄SDS表示以双能X线吸收法在L2-L4水平上测量腰椎整块骨（皮质骨和小梁骨）的BMD，其数值使用扫描的椎骨面积修正，表示为BMD（g/cm2）。使用双能X线吸收法得出的数据计算腰椎体积BMD（vBMD），以g/cm3表示，将椎体作为椭圆柱体，由侧面扫描的骨矿物质含量（g）除以椎体体积（m3 ，计算方法= p×宽/2× 深/2 ×高），以减小骨体积的混淆影响。
统计分析
以平均数和标准差表示数据。使用t检验评估统计分析结果。使用pearson相关系数确定两参数之间的关系。P<0.05为显著性水平。
结果
在第一次观察时，平均CA和BA分别为6.5±1.5岁和9.1±2.3岁；在开始治疗时CA、BA、身高和BMI分别为8.4±1.5岁、11.1±1.6岁、134.8±9.3 cm和18.5±2.4 kg/m2；在GnRHa治疗4.2±1.6年达到的成年身高为159.8 5.3cm。因为治疗前的PAH为154.2±5.3cm（发育加速表）和150.1±5.1cm (BP发育一般表)，所以治疗对AH的增加分别为5.1±4.5cm和9.5±4.6cm。AH高于TH(P < 0.01)。AH与几个参数之间的回归分析表明（表3），与TH、治疗开始和治疗结束身高、治疗开始前后身高的PAH正相关，与治疗持续时间无相关，与其它作者的研究相一致。
为研究生长结果是否会受到青春期开始年龄的影响，我们将受试者分为两组：组1的CA小于7岁（n=44），组2的CA大于7岁（n=43），发现两组的AH和相对于预测成年身高增加的差异无显著性（表2）。87名治疗女孩与32名类似未治疗的对照组女孩的比较表明，未治疗女孩的AH与治疗女孩相比显著较低(5.4 cm)、也显著低于TH(4.3±5.7cm；P < 0.01)和PAH（一般预测表约低6cm；加速预测表约低5cm,P<0.001，表1）。因为儿童的BMI与年龄有关，所以既以全组，也以7岁前后开始的两组进行分析，观察到治疗过程中的显著增长。但是在治疗开始时，年龄BMI SDS为0.39±0.8，在治疗结束时0.41±0.9，几年后为0.44±1.0，未发现显著性差异，并非所有病人超重或肥胖（开始治疗时分别为14.3和9.1%；在治疗结束时和几年后的成年身高时都为11.7%）。除个别数据外，我们观察到，虽然在治疗全过程中BMI百分位数或SDS保持不变，但BMI基本上是增长的。而且，在治疗结束时超重或肥胖的病人处于开始时的相同位置上。回归分析表明，治疗结束时与开始治疗时的生活年龄BMI SDS正相关(P < 0.001；r = 0.332)。
在87名病人中有67名评价了BMD。在治疗结束时，平均BMD和vBMD分别为0.82±0.01 g/cm2 和0.135±0.03 g/cm3，二者均显著低于对照组(1.001± 0.11 g/cm2和0.143±0.03 g/cm3, P < 0.001)。在性腺活动完全恢复后，平均BMD增加到1.000±0.11g/cm2，与对照组(1.015±0.11g/cm2)无显著性差异；同样vBMD增加到0.165±0.01g/cm3，与对照组(0.166±0.02g/cm3)也无显著性差异。治疗过程中的LHRH试验后血浆FSH和LH受到抑制，显著低于治疗前(LH峰为0.6±0.7对24.2±28.3IU/l；FSH峰位 1.6±1.0对13.2±7.1 IU/l, 二者 P < 0.005)。在治疗后1年时，LH峰和FSH峰分别回升到30.3±16.0和11.5±11.9 IU/l(P < 0.005)。治疗过程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)显著低于治疗前(26.9±5.5 pg/ml；P < 0.001)，在治疗停止后1年上升到64.9±13.6 pg/ml(P < 0.001)。卵巢体积由2.8±1.3cm3下降到治疗中的1.9±1.0cm3，增加到5.4±3.2 cm3 (P < 0.001)；治疗过程中子宫长度无变化(4.6±0.8 cm)治疗后1年时增加到6.7±0.9 cm (P < 0.001)。在平均年龄13.6±1.1岁时（停止GnRHa治疗后0.9±0.4年）出现月经初潮。月经史表明，82名病人有规律的月经周期，其余5名因高强度的运动而月经稀发，在降低运动强度后的2-3年内问题得以解决。6名女孩怀孕并正常分娩了后代（图1和图2）。
图1. ICPP女孩LH和FSH基础水平和GnRH刺激试验后水平；
治疗前、中、后1年和7年时卵巢体积与子宫纵向长度
图2. ICPP女孩治疗后1,2,3,4,5,6,7年时的月经表现
讨论ICPP是6-8岁CPP女孩最常见的病因。因为这些病人代表了相对同类的人群，所以可比器质性CPP更准确地评价使用GnRHa治疗对成年身高的影响。作为整体，87名病人的AH达到或超过了TH，显著高于治疗前的PAH。与治疗组相比，未治疗组女孩所达到的AH低5cm左右，也比她们的TH低4cm，与一般预测表的PAH相比增加无显著性，与发育提前预测表的PAH相比无增加。我们的结果证实，在7岁前与7岁后开始发身女孩之间，AH减治疗前PAH的身高增加差异无显著性。根据意大利仍然使用8岁作为诊断性早熟界值年龄的情况来看，可以7岁上下分组。当然，在5-6岁以下的儿童治疗效果更显著，其身高潜力可恢复到TH范围内。所观察到这些病人对GnRHa生长反应的极端可变性提示，在决定是否应当治疗时，应当考虑除生长学以外的其它因素。治疗中和治疗后的BMI的形式仍然是存有争议的问题。某些作者报告自始至终显著增长，有的作者甚至报告了治疗开始阶段BMI下降。与其它研究报告相比，我们样本中的超重和肥胖者数量较少，我们观察到，除了个别数据外，BMI总体上是增长的，尽管仍然处于相同的百分位数或SDS位置上。而且，在治疗结束时超重和肥胖病人所处的位置与治疗开始时相同。总之，GnRHa未导致显著地BMI增长。以前研究证明卵巢活动抑制是开始治疗1年后BMD下降的原因。我们观察到停止治疗几年后达到AH时，卵巢活动完全得以恢复，矿物质含量完全恢复，达到骨量峰值。得出结论为，治疗过程中GnRHa抑制了矿物质含量的获取，但治疗后矿物质含量恢复。未观察到有关的副作用（皮疹、过敏反应）。由促性腺激素和雌二醇水平或子宫长度和卵巢的完全发育，提示所有病人的下丘脑-垂体-性腺轴再活化。与其他作者的观察一样，在治疗结束后1年左右出现初潮，并有规律的月经周期，6名女孩怀孕正常分娩了后代。治疗导致生长和骨成熟速度下降，但生长速度也受到性腺外激素（肾上腺）、营养和遗传因素的影响，身高的预测也应小心方法的不准确性，所以成年身高的增加不是GnRHa治疗的全部目的。青春期发身进展速度、取决于个人敏感性的心理学问题、线性生长损失数年的7岁以下开始年龄似乎是决定受累ICPP女孩以GnRHa治疗的主要因素。此外，我们的经验提示，不能确定固定的停止治疗的尺度（BA,CA，身高速度减慢）最好是考虑每个人对身高的满意程度、顺从性和生活质量，包括与其同伴同时出现性征发育。总之，对ICPP的GnRH治疗是安全的，对生殖系统、BMD和BMI的影响是可逆的。对于生长，有助于达到接近TH的AH，但个体反应的可变性提示应当选择除身高增长之外的其它参数，特别是在8岁以上开始青春期发身的女孩。
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