摘要
家族性限男性性早熟是一种罕见疾病，由于LH受体活化突变而性早熟，导致男性化过早开始和矮身高。曾经提出两种治疗
方法：P450细胞色素抑制剂-酮康唑或以安体舒通和睾内脂治疗。至今尚无使用这两种方法治疗后成年身高的报告，在本研究
中我们报告5名病人以16.2 mg/kg·d酮康唑平均治疗6.2年的结果。成年身高173cm，与靶身高（175cm,四分位数范围9cm）
相似,显著高于治疗前预测的成年身高(165 cm;四分位数范围 12cm; P < 0.01)。在治疗过程中的58次睾酮测量中，有39次（
68%）低于0.5ng/ml，10次（17%）在1 ng/ml以上。我们观察到，在10岁以后GnRH刺激的LH水平生理性增长，病人的促性
腺激素轴均未过早激活。肝脏的耐受性良好，仅有一名病人出现转氨酶暂时的轻度增长。我们结论，酮康唑是有效的、完全能
够接受的长期治疗家族性限男性性早熟的药物，建议应作为一线治疗方法。
J Clin Endocrinol Metab,2005, 90(1):147-151.
前言
家族性限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP)由LH受体活化突变导致非促性腺激素依赖性间
质细胞（Leydig）同性过早分泌睾酮所引起的一种疾病。受累男性通常在1-4岁青春期发身发育，生长迅速，生长板成熟，逐
渐男性化。如果不治疗，FMPP可导致行为紊乱，骨骺过早融合和成年矮身高。
已经提出了两种治疗FMPP的方法：酮康唑，这是一种P450细胞色素抑制剂，能够抑制肾上腺、睾丸雄性激素的生物合成；
或是采用抗雄性激素药物在受体水平上对抗雄性激素的作用，并结合使用芳香化酶抑制剂，来阻断雄性激素向睾酮的转换。在
这两种情况下，可能出现促雄性激素轴继发性激活，而需要增加GnRH激动剂治疗。酮康唑的主要副作用是严重肝中毒的可能
性。抗雄性激素药物与芳香化酶抑制剂结合使用可引起顺从性的问题，氟他胺可能引起肝中毒。此外，这些药物治疗方案对于
血清睾酮激素水平无影响，必须通过监测生长、骨成熟度、男性化和性行为来间接评价有效性。
在本研究中，我们报告以酮康唑治疗5-10年并追踪至成年身高的5名FMPP病人的结果。
病人和方法
病人
在我们治疗中心追踪的所有同代5名FMPP病人参加研究，其特征见表1和表2。所有病人都有家庭FMPP病史，以前鉴别出LH受
体活化突变：3名为M398T，两名为I542L。1号病人的突变由父亲、2-4号病人（兄弟）由母亲遗传。靶身高可能低估了1号病
人，他的的父亲身高169，在10岁左右青春期开始，其未受累的兄弟身高174cm。其外祖父也可能受累，身高160cm。
治疗
使用200mg片剂的酮康唑，开始剂量的中位数为19 mg/kg·d（范围13.8–24），以后根据睾酮水平调整，最大剂量700 mg
/d ，相当于23mg/kg·d (范围, 19.8–26)。大体上，如果睾酮水平在0.5 ng/ml以上，每天酮康唑剂量增加100mg。总剂量的
中位数为16.2 mg/kg·d，治疗持续时间中位数为6.2年（范围5.5-10.4）。通知家庭存在糖皮质激素缺乏或肝损害风险。在治
疗的头6个月中每2个月一次，然后每年或每2年一次监测肝脏酶和血浆皮质醇、ACTH水平。
方法
将每次测量的身高、体重和生长速度标准化，使用Greulich and Pyle方法评价骨龄，以Bailey-Pinneau方法预测成年身高。
当生长速度小于1cm/yr和16岁（成年身高的98%）以上时认为达到成年身高。按照以前报告的方法测量促雄性激素、睾酮、皮
质醇和ACTH。通知本人及其家庭治疗的研究性质，按照地方伦理委员会规定知情同意。
统计分析
以中位数表示数据（四分位数范围，IQR）。使用重复测量的ANOVA方法评价随治疗的变化，P<0.05为显著性水平。使用SAS
软件进行统计。
结果
FMPP病人的特征
出现症状的年龄在2.3-6岁，在3.6-6岁开始酮康唑治疗。3、5号病人是在家庭筛查中被检测出来。所有病人都有生长速度
的加速生长(SDS范围, 3.8–7.8)，并有不同程度的阴毛初现和睾丸体积的增长(范围 7–11 ml；表1)。所有病人都有非促性腺激
素依赖性的睾酮分泌（表1）。1号病人曾以GnRH激动剂短暂治疗，对睾酮水平无任何的影响。
生长速度、骨龄和成年身高
在治疗的第一年，生长速度由12cm/yr（2.8）下降到6（3.5）cm/yr，第二年下降到4.6cm/yr（2.1），其后保持稳定。在
治疗的第一年，生长速度SDS由治疗前的5.8（2.8）下降到0，此后保持稳定。除5号病人外，治疗前骨龄提前非常显著，在治
疗的第二年以后骨龄减生活年龄的差值下降（图1）。成年身高的中位数为-0.3（2.3），所有病人在正常范围之内(–1.7至+1.1 SDS)。
与治疗前预测成年身高相比(173 [14] cm 与165 [12] cm；P < 0.01)，而与靶身高相似(175 cm [9]；表2)。
图1. FMPP病人以酮康唑治疗5年中骨龄与生活年龄差值（中位数与IQR）
临床与内分泌变化
在治疗过程中，所有病人的睾丸体积和阴毛发育等级稳定。治疗前睾酮水平处于青春期范围之内(5.6 [3.4] ng/ml；
19.6 [12.2] nmol/L)，在酮康唑治疗的第一年下降到0.2 [0.5] ng/ml (0.7 [1.7] nmol/L)，在治疗过程中保持在低水平上
(P < 0.01；图2)。治疗中总计测量58次睾酮，其中39次（68%）低于0.5 ng/ml (1.7 nmol/L)，9次（15%）在0.5–1 ng/ml
(3.5 nmol/L)，10次（17%）在1 ng/ml以上。睾酮升高的数值大部分发生在年龄较大的儿童，特别是4号病人在GnRH激动剂
治疗前。在停止酮康唑治疗后睾酮水平迅速增长到4 [0.6] ng/ml (14 [2.1] nmol/L)。
图2. FMPP病人在酮康唑治疗期间血清睾酮水平
在治疗前，所有病人对GnRH的LH反应不敏感(0.5 [0.8] IU/L)。在治疗中，约在10岁以前，LH峰值具有维持在青春期前水
平的倾向（我们使用5–7 IU/L作为促性腺激素轴激活的阈值），所有病人都无促性腺激素轴过早激活的明显表现（图3）。
值得注意的是，在规律监测的病人中约在11-12岁时GnRH刺激的LH峰值增长。4号病人在11.4岁时LH峰值为7.9 IU/L，骨龄成
熟加速，这是唯一在13.7岁之前使用GnRH激动剂治疗的病人。在停止酮康唑治疗后，3名病人GnRH刺激的LH峰下降，而血
浆睾酮水平增长，说明再次出现与LH无关的睾酮生成。
图3. FMPP本人酮康唑治疗前、中、后GnRH刺激的血浆LH峰值(, 1号病人； •,2号病人；,3号病人；, 4号病人；,5号病人)
耐受性
3号病人在治疗15个月后肝脏酶类增加，天冬氨酸转氨酶水平69 IU/L（正常值的2倍），丙氨酸转氨酶水平102 IU/L
（正常的2倍），但无临床症状。治疗持续，在6个月内肝脏酶类正常。其它4名病人多次的肝功能测定正常
2号病人在开始治疗时血浆ACTH水平增加到347 pg/ml，血浆皮质醇在正常范围之内(在0800点为21 µg/dl)。通知病人父
母在应激情况下下给以氢化可的松，在6个月中血浆ACTH水平下降到14 pg/ml。在研究中其他病人ACTH和皮质醇水平正常。
讨论
就我们所知，这是第一项关于在成年身高之前以酮康唑治疗的FMPP病人的报告。这种治疗是完全能够耐受的、有效地长
期抑制睾酮生成，达到了正常的成年身高。
我们病人的成年身高在正常值和靶身高范围之内。成年身高超过治疗前预测成年身高的5-13cm。2号和3号病人成年身高
165cm(–1.7 SD)，睾酮的抑制与其它病人相似，但治疗较晚（6岁），他们的身高可能受到父母身高的影响(父亲, 183 cm；
母亲,155 cm)。虽然FMPP少见，但我们研究的主要缺点是病人的数量较少，并难以继续追踪。此外，我们不得不依赖于与预
测身高的比较。但是，未治疗的FMPP病人身高非常低，在最近的一项综述文献中平均在159 ± 8 cm。因病人数量很少，无法
考虑安慰剂对照或与其它方法进行比较。文献中很少有FMPP长期治疗结果数据，Bertelloni et al.报告一名病人在以酮康唑治
疗3年后，成年身高为–2.2 SDS；Holland报告在治疗1.5年一名病人的成年身高为154cm。以安体舒通和睾内脂治疗6年使生
长速度正常化，骨成熟速度下降，预测的成年身高增长，但无成年身高数据。这种结合治疗完全能够耐受，但治疗的监测是间
接的，然而，血清睾酮可用于酮康唑治疗的监测控制，在我们的病人中68%的测量值在0.5ng/ml以下。
外周病因性早熟病人的中枢促性腺激素细胞成熟加速。在酮康唑治疗中，也曾在16名中的7名病人报告了这种现象，但在我
们5名病人中没看到。在以安体舒通/睾内酯治疗时，10名病人均提前出现了中枢性性早熟，并以GnRH激动剂治疗。这种明显
的差异至少部分是因为睾内脂对抑制雌性激素水平和雌性激素对LH分泌负反馈的影响。但是，也可能存在不同研究的药物剂
量和效力的原因。仅根据复杂的性腺和睾丸雄性激素、及其芳香化衍生物、促性腺激素轴青春发育成熟之间相互影响的临床表
现，我们不能得出相关机制的结论。
FMPP是由LH受体不同活化突变所引起的遗传性异类疾病，对于酮康唑可能有不同的反应。例如，D578Y突变强力激活与
过早出现严重睾丸中毒表型有关，对酮康唑治疗表现抵抗。M398T突变有不完全外显率。因此，在应用我们的研究结果时应
当小心，不能应用于所有LH受体突变的病人。
酮康唑的主要副作用是肝损伤。虽然已有immunoallergic机制的讨论，但个人的特质是主要的机制。在接受平均200mg/d
酮康唑的成年人，出现轻微、无症状和可逆血清转氨酶升高的发生率在5-17%，2.9%的发展为肝炎。导致肝炎的主要风险因
素出现在较大年龄上，尽管在继续治疗，但这些无症状的肝损伤病人的异常生化变化通常逐渐恢复正常。严重的肝损伤很少见，
酮康唑致死仅发生在一名有严重肝损伤而继续治疗的病人。在FMPP儿童，曾经报告有一名以高剂量(1200 mg/d)治疗1年，然
后以低剂量继续治疗的病人出现了严重肝损伤的案例。Bertelloni et al.报告的两名病人中，有1名出现暂时的血清转氨酶升高，
而在Holland的报告中未检测到肝损伤。在我们的病人中，未出现酮康唑肝中毒的问题，仅一名病人出现血清转氨酶轻微的、暂
时的无症状升高。目前建议为，酮康唑治疗中肝损伤风险筛查包括定期监测血清转氨酶，只有在出现肝中毒和/或高胆红素血症
时终止酮康唑治疗。但是，某些报告建议，如果血清转氨酶增加到正常上限的3倍以上时，停止酮康唑治疗，我们也建议使用这
种方法。
总之，在我们研究的FMPP病人，酮康唑完全能够耐受，能够有效抑制青春发育征兆，增加的成年身高显著高于治疗前预测
身高。我们建议酮康唑可用于FMPP的初治，在最初的3-6个月内监测睾酮水平可证明其有效性。在反应较差的病人，增加酮康
唑剂量时应当小心，因为增加了肝损伤的风险。然后，可考虑另一种治疗选择，例如结合使用抗雄性激素药物和芳香化酶抑制
剂。
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