摘要：背景 对高身高男孩尚无有效和安全的最佳治疗。以促生长素抑制素类似物201-995（SMS）治疗实验有短期效果。方法 评价SMS治疗降低成年身高的效果。在2年中，到大学医院就诊的16名高身高男孩(体质性高身高，n=13；马方综合症，n=2；脊髓栓系，n=1)，预测最终身高在197cm以上，并前瞻性追踪至最终身高。因1名受试者丢失，所以我们报告15名男孩。以单一剂量SMS开始治疗，并持续至最终身高。在开始SMS治疗前后，分别对5名和8名男孩给以雄性激素诱发青春期。使用Greulich和Pyle骨龄，以身高潜力指数（IPH）预测最终身高，作为重要的结果指标。治疗前以及治疗中每3个月进行标准的人体测量学评价。在治疗开始和6个月、12个月后使用Greulich和Pyle方法评价骨龄。结果 预测的最终身高平均下降（预测成年身高减去达到的成年身高）-0.1cm（范围-6.4~+5.7cm）。在3名男孩，诊断为无症状的胆囊微小结石症。结论 尽管有显著的短期效果，但SMS的长期治疗未降低成年身高，充分确证了高身高中的SMS治疗。（Eur J Endocrinol,2006, 154(2):253-257.）

前言

高剂量的性类固醇仍然是高身高男孩的常规治疗方法。但长期效果难以估价而仍然不清。治疗窗口限于青春期，如果在更早年龄上开始治疗效果最好。但仍存在不引起早熟或青春期过早而降低生长的治疗需求。促生长素抑制素可能具有这样的治疗潜力。促生长素抑制素是下丘脑生成的一种神经肽，通过门脉系统的脉管网有效抑制垂体的生长激素（GH）释放。而且，也已提出促生长素抑制素类似物201-995对骨生长和代谢具有局部的调节作用的假设。几个研究组报告了SMS在高身高治疗中的作用，降低了许多儿童的短期生长速度。但尚无SMS治疗对生长速度和最终身高的长期结果研究。本文报告了我们以SMS治疗高身高的经验以及SMS对最终身高的作用。

病人与方法

我们研究了SMS对15名高身高男孩生长的影响。受试者符合研究的条件为使用Bayley & Pinneau法预测的成年身高（PAH）在197cm以上。在16名男孩中，有一名在1年后跟踪丢失，未包括在本文分析之中。其余15名男孩的诊断为，12名体质性高身高（constitutional tall stature, CTS），2名马方（Marfan）综合症；1名为脊髓栓系（tethered spinal cord, TSC)，其PAH189cm，在进行降低生长治疗，由于TSC出现神经学症状的恶化。所有男孩为46 XY。

在治疗前1年和治疗中的每3个月进行一次标准的人体测量。当前1年身高增长不足0.5cm时记录为最终身高。每次随访时根据Tanner标准评价青春期发育分期。由两名有经验者，使用Greulich & Pyle (GP)方法评价骨龄（BA）。使用荷兰标准，以标准差分值（SDS）表示身高。根据GP骨龄，使用身高潜力指数（IPHGP）法和BP方法预测成年身高。开始时每6个月，以后每年测量一次自由甲状腺素和胰岛素样生长因子（IGF）-I。在开始SMS治疗前、后监测GH分泌。

由男孩本人或其父母，在晚上皮下注射SMS。开始剂量为青春期前男孩0.05mg SMS，青春期男孩0.15mg。对于GH分泌和身高速度未下降50%的男孩，将青春期男孩SMS剂量增加到0.15mg、青春期男孩增加到0.25mg。某些男孩因副作用而不能增加剂量。

    在8名男孩，开始SMS治疗（平均间隔18个月，范围6-30个月）后给以雄性激素诱发青春期。为了降低最终身高，对5名男孩在SMS治疗（平均治疗持续时间17个月，范围12-21个月）前给以雄性激素。由两名医生根据临床情况作出开始雄性激素治疗决定。为了分析，将男孩分为两组：组1（n=10）仅接受SMS治疗或在之后6个月或12个月开始雄性激素，仅在无雄性激素治疗期分析生长速度（HV）。组2（n=5）为SMS治疗前接受雄性激素。表1为这些男孩的临床特征。

在9名男孩进行了夜间12小时GH分泌研究。9名在治疗前，其中4名在开始SMS治疗1天后，其中5名在SMS治疗3个月后。为了进行GH研究，儿童在上午住院，允许正常活动，在晚上7点时，静脉留置导管并与取血泵连接，在晚8点至第二天早8点期间每20分钟更换含有肝素的采血管，冰水保存，测量血浆GH。

    男孩或其父母知情同意。

激素测定

使用国际WHO人GH 80/505标准，以直接RIA测量血浆GH浓度。在GH浓度为4.7, 10.6, 20.8和53.5 mU/l时批间变异系数（CV）分别为9.2, 7.8, 5.0 和6.0%；GH浓度在1.0和60 mU/l (n = 40) 的样本重复测定时，批内CV为5.1%，可检测下限为0.2mU/L。

在酸化和硅石C-18提取血浆样本后，以内部RIA方法测定IGF-I。使用固相第二抗体分离结合与自由蛋白。使用兔抗血清可忽略与IGF-II的交叉反应。在浓度5和50 nmol/l之间重复测定的批内CV为5.7%；在IGF-I浓度8.4，29.8和41.7nmol/l时批间CV分别为9.4%，8.4%和6.5%；测定灵敏度为7 pmol/l。根据我们依骨龄标准值，IGF-I水平表示为SDS。

12小时夜间GH分泌分析

使用Pulsar2.0版分析GH数据，得出平均GH值。

使用Rose et al.方法获得GH浓度的平均数和95%区间（CI），进行平均数比较。为了应用我们GH测定数据的标准值，与Hazleton Washington实验室交换样本进行测定，然后构建回归曲线计算标准值的95% CI。我们测定的平均夜间GH水平95% CI为9岁以下青春期前男孩6.5–21.2 (平均10.5) mU/l，9岁以上青春期男孩6.5–23.3(平均10.8) mU/l。青春期男孩的平均夜间GH水平范围在11.6 mU/l (Tanner 2期)至17.2 mU/l (Tanner 4期)。使用这标准值，将平均GH水平表示为年龄和Tanner分期的SDS。

统计

以Wilcoxon符号秩检验分析PAH与达到成年身高之间的差异。

结果

    15名男孩的平均年龄为12.3岁（范围8.5-15.8岁）。平均SMS治疗时间为33个月（范围12-66个月）

短期效果

表2为无雄性激素治疗男孩治疗第一年的身高生长速度（HV）。除1名外，开始治疗后所有男孩HV下降。在SMS治疗第一年，有一半的男孩骨成熟延迟（BA/CA < 1）。

长期效果

表3为SMS治疗降低最终身高的效果。在最终身高时，根据IPHGP方法组1的治疗效果为-0.8cm（范围+0.3至+1.6cm），组2的平均变化为+1.4 cm (范围 +0.3 至+1.6cm)。根据BP方法，组1平均变化为+4.9 cm (范围–0.至 +10.2 cm)，组2平均变化+5.4cm (范围+1.2至+9.7 cm)。在所有男孩，根据BP的平均变化具有统计学显著性，所有组2的病人最终身高下降。

内分泌学

    在12小时GH分析中，平均GH水平表现出宽大范围，由在正常范围内到低于年龄和Tanner发育分期的平均数下的-2SDS。平均GH水平为开始治疗前9.5 mE/l (范围 2.3–20.1) (n = 9)，SMS治疗中4.7 mE/l (范围0.2–10.0) (n = 9)。开始治疗前，以SDS表示的Tanner分期平均GH水平–1.2 (范围–3.9 至+1.2)。在SMS治疗第一天后，4名男孩第二次观察的平均GH SDS为-3.3，3个月后的5名男孩平均SDS为-3.6。

治疗开始时，平均IGF-I SDS为+0.4 (范围–1.1至 +3.9)，治疗6个月后平均IGF-I SDS为–1.1 (范围–2.1至+1.9)，治疗24个月后为–1.0 (范围–2.1 至+2.0)。SMS治疗1年后，平均自由甲状腺素水平由12.4 pmol/l下降到8.6 pmol/l，治疗2年后下降到9.9 pmol/l (正常值 8–22 pmol/l)。在治疗期间，所有男孩都未出现甲状腺机能减退，停止SMS治疗后自由甲状腺素恢复到治疗前水平(11.3 pmol/)。

副作用

SMS是非常可耐受的，未出现因副作用而停止治疗的病人。观察到了暂时的腹泻，15名男孩中的6名在开始时有腹部不适感。在3名病人诊断为无症状的胆微石症。

讨论

本文数据证明，在SMS治疗的头12个月降低了高身高男孩的HV，证实了以前的研究结果，对成年身高的效果不太明显。毫无疑问，效果依赖于所使用的成年身高预测方法。BP方法倾向于过高预测，而IPHGP倾向于过低预测，但却是最可靠的预测成年身高的方法。在本文这些男孩的降低身高治疗的平均效果是有限的，因为这些男孩的平均骨龄为13岁，其效果小于常规雄性激素治疗。

我们的研究首次报告了SMS的长期治疗及其对成年身高的效果。Hindmarsh et al.报告了5名病人SMS治疗2年后的最终身高，与我们的数据一致，表现出了SMS治疗所具有的大小有限的可变效果。他们提出，在年龄较小的儿童治疗效果更好。在我们的研究中，也同样是年龄较小儿童的效果较好。但必须看到，年龄较小儿童的治疗在5年以上，因为治疗持续到最终身高。就像其它作者所建议的那样，在青春期开始时未停止治疗。

我们发现GH分泌有明显的异质性，某些人甚至有低水平的GH分泌，这一点已经有所报告。虽然我们研究的受试者数量有限，但平均GH水平明显存在很短期的下降，其影响持续3个月。对IGF-I水平的跟踪表现出持续2年的下降。根据平均基线IGF-I水平、对平均GH和IGF-I水平的阴性作用、SMS对降低成年身高有限效果，GH作用似乎是不太重要的体质性高身高的病因。

我们并未观察到类似Tauber et al.所报告的骨成熟度加速，在Tauber et al.的研究中，以高剂量SMS治疗了10名青春期的青少年。如同以SMS治疗所预期的和以前关于SMS抑制TSH水平的报告，我们发现了对自由甲状腺素水平的持续而可逆的影响，但变化的幅度有限，因此我们难以认为，是甲状腺功能的变化引起了某些男孩的骨成熟延迟。

本研究的局限性为男孩治疗情况不同。但是，我们一直在HV和/或GH分泌的指导下，努力增加SMS剂量。我们认为，由于频繁的副作用，有时不能增加剂量。在青春期进程缓慢的情况下，以同样的方式给以额外的雄性激素治疗。因此，我们提出，这些数据提供了有价值的对SMS治疗对高身高男孩成年身高效果的了解。就我们所研究的范围（年龄和策略）内，我们认为不存在SMS作用的治疗策略。

我们结论，虽然短期效果显著，SMS的长期治疗未降低成年身高，充分确认了高身高中的SMS治疗。

【金骨龄】专业骨龄及生长发育研究机构,中国骨龄行业标准制定者张绍岩教授任首席科学家,致力于提供适合中国当代少年儿童的骨龄评价技术和生长发育评价服务，独立研发了适用于医疗、体育、司法及母婴行业的骨龄软件 ！

【热门文章推荐】

阿那曲唑增加以生长激素治疗的男性矮身高青少年预测的成年身高：随机化、安慰剂-对照多中心实验研究

以促性腺激素释放激素类似物治疗的87名特发性性早熟女孩的长期观察：对成年身高、体重指数、骨矿物质含量和生殖功能的影响