摘要

背景：虽然GH用于治疗GHD和其它矮身高已经有40多年了，但是一直没有提出满意的GH反应目标的标准。

目的：本研究的目的为，根据国家协作生长研究（National Cooperative Growth Study NCGS）提出发身前的特发性GHD、原发性GHD、特发性ISS、或Turner综合症男女儿童以生高速度（height velocity，HV）表示的第一年的生长，得出每种病因和性别的特定年龄GH反应目标。

设计和人群：使用的数据来自国家协作生长研究，我们组建了青春期前特发性GHD（2323男，842女）、器质性GHD（582男，387女）、特发性矮身高（1392男，465女）、或特纳综合症（1367女）以标准GH日剂量治疗第一年的反应曲线。

主要后果指标：对于每一类别，计算治疗前HV平均数和第一年HV的平均数±1SD 和±2SD。依基线（开始治疗时）年龄绘画出HV平均数和平均数±1SD图表，并与治疗前平均数比较。

结果：报告了每一类的HV曲线图。平均数减2SD的HV接近治疗前HV。

结论：使用特定基线年龄与性别的目标将有助于临床医生估价病人第一年生长反应。我们认为低于-1SD的HV为较差的生长反应。使用这些曲线可鉴别出通过GH剂量调整而获益的患者，估价顺从性问题，或对原始诊断结果提出质疑。

生长障碍难以界定。虽然有许多生长疾病的分类方法，但因为诊断类别的界限不总是那样清晰，并常常出现交叉。所以这些分类方法尚存疑问。在以GH治疗干涉后的生长反应也存在界限不清的问题。虽然使用GH治疗GHD和其它矮身高已经有40多年了，但是定义满意的GH反应目标的标准还尚未提出。GH反应的范围是宽大的；其差异可归因于诊断，年龄、GH剂量、父母身高，顺从性、并发症以及其它的内分泌治疗，以及其它仍未确定的包括GH受体结构与浓度的分子学和生物化学因素、受体后信号转导级联的稳健性、IGF-I转录与翻译效能、骨骺对GH、IGF-I以及其它因素的反应性。

一些作者曾经进行了确定和预测生长反应的几次尝试。20年前，Frasier et al.[2]根据观察到的生长反应发表了人GH激素的剂量反应曲线。在最近的研究中，也使用了较大的剂量观察剂量反应。除了剂量反应的模型和报告外，也提出了不同的预测模型。其中，Ranke et al.根究Kabi国际生长研究注册数据所报告的预测模型最为著名。Ranke’s第一个数学模型为预测发身前特发性GHD儿童对外源性重组hGH的生长反应。后来由提出了其它不同病因的预测模型，例如特纳综合（TS）和小于孕龄儿（SGA），提示模型有助于鉴别所观察到的GH敏感性变异性的决定因素。这些预测对hGH生长反应的模型不能完全说明所观察到的GH反应的变异性；大部分模型仅解释了50%，最好的解释了变异性的70%。因此需要更好地确定GH反应性的基于证据的标准。为了提出这样的参考数据，帮助临床医生估价GH反应性，我们使用了Genentech国家生长研究（NCGS）数据，构建了治疗开始时2-14岁青春期前儿童以GH标准日剂量治疗第一年的生长反应图表。对本文的目的来说，生长目标响应定义为GH治疗第一年身高生长速度(HV)；也检查了治疗第一年身高SDS(HtSDS)和身高速度SDS（HVSDS）的变化，来估价使用这些指标作为目标与HV相比的优缺点

由于克洛伊茨菲尔特-雅各布（Creutzfeldt-Jakob）疾病垂体源GH被停止使用后，以及应食品药物管理局的要求监测重组hGH的有效性和安全性，在1985年开始进行NCGS研究。从那时起，NCGS的注册不断增加，成为北美最大的和历史最长的GH相关数据库，含有54000名患生长疾病儿童的人口统计学与后果的数据，拥有180000年以上的患者病历。NCGS为估价几种儿童期生长疾病的纵断治疗趋势提供了机会。

本文中使用了患有IGHD、器质性GHD（OGHD）、特发性矮身高（ISS）或TS疾病的青春期前4297名男孩、3061名女孩的数据，提出特定年龄、性别和诊断的反应性生长目标。

病人与方法：

使用NCGS数据，我们在4种普遍的生长疾病患者研究了对GH治疗第一年的生长反应。使用开始治疗后追踪近1年时（1年±3个月）测量的身高计算第一年的HV（cm/年），并计算第一年的平均GH的剂量。我们选择了以前未治疗的、在治疗开始时身高低于-2SDS，年龄在2-14岁的患者。基线的确定为治疗开始年龄，每天或每周6次GH注射。在第一年GH治疗的最后一次注射时患者仍为青春期前，即排除男孩睾丸体积＞3ml，女孩乳峰等级为2以上，以及阴毛发育等级在2以上的儿童。如果男孩在13岁以上无睾丸体积数据的，和女孩11岁以上无阴毛发育等级数据的患者也除外。然后根据NCGS研究者的IGHD、OGHD、ISS、或TS诊断，做进一步的选择。

本研究依据赫尔辛基声明中的指导进行，得到适当学会评审委员会的正式批准，并得到所有受试者的知情同意书。

对每一性别和病因，均依GH治疗开始时的年龄绘制GH治疗前HV平均数和第一年HV平均数±1SD的图表。和所有数据一样，治疗前HV数据为横断的。

使用非参数loess回归，拟合个体受试者基线年龄与HV的平滑曲线，得出的平滑曲线为每年龄的平均反应。使用SAS程序中的PROC LOESS程序完成这些分析。

计算第一次拟合残差的绝对值，然后再次使用SAS loess，依年龄拟合这些残差，最后取π/2的平方根乘以第二次的拟合（使用半正态分布的平均数与相应正态分布的SD之间的相关）为SD。

使用美国疾病控制中心2000年生长图表的Kuczmarski et al.的方法计算身高SDS，使用Tanner et al.的数据计算HVSD分值。使用相同的统计学曲线拟合方法得到Ht和HV SDS变化曲线。

结果

表1说明了拟合曲线的样本大小。表2为第一年GH剂量的10th、50th、和90th百分位数。使用的剂量普遍接近0.30mg/kg·wk，TS患者除外（0.35mg/kg·wk）。

本研究的主要结果是图表，图1-5。这些图表显示原始数据与拟合曲线（图1）、拟合的曲线、SDs、治疗前HV（图2）、每种病因和性别（图3A-G）的拟合HV曲线（平均数±1SD）之间的关系，以及为了比较，以另外生长反应表示方式的Ht SDS(图4)和HV SDS（图5）变化的例子。

图1. 青春期前IGHD男孩治疗开始年龄上（X轴）第一年对每天GH治疗的生长反应（身高生长速度HV）

图2. 青春期前IGHD男孩治疗开始年龄上（X轴）第一年对每天GH治疗的生长反应（身高生长速度HV）

(数据以平均数±1和±2SD表示)

图3. 青春期前女孩和男孩IGHD(A,B)、OGHD(C,D)、ISS(E,F)、和TS女孩治疗开始年龄上（X轴）

第一年对每天GH治疗的生长反应（身高生长速度HV）(数据以平均数和平均数±1SD表示)

图4. 青春期男IGHD开始治疗年龄上对每天GH第一年的生长反应身高SDS变化

图5. 青春期男IGHD开始治疗年龄上对每天GH第一年的生长反应身高速度SDS变化

以拟合过程举例来说，图1显示青春期前IGHD男孩由未使用药物到应用GH的原始数据和拟合的曲线。HV的平均数±1SD曲线描述了基线年龄的HV范围，因为我们发现平均数－2SD曲线接近治疗前的HV曲线，因而仅说明了HV很有限的改善，所以我们决定所有的曲线以平均数±1SD表示，而未使用平均±2SD。图2说明了以前未使用药物的青春期前IGHD男孩的情况。

图3为女男IGHD（图3.A和B）、OGHD(图3.C和D)、ISS（图3.E和F）以及女TS（图3G）GH治疗第一年的HV平均数±1SD，年龄越小第一年平均HV越高。随基线年龄的增长，HV的SD仅有很小的变化，女性的变异性大于男性。

图2和图4使用了相同的男IGHD患儿，Ht SDS变化的平均数和平均数±1SD曲线相同，图5有相同的HV SDS曲线。与HV相比，基线年龄的平均数和SDs存在更大的变异，特别是HV SDS。

讨论

    临床经验表明，至少在依据体重的标准剂量给药方案进行的GH治疗中，矮身高儿童的生长反应存在相当大的变异性，我们仍然未完全了解为什么GHD儿童表现出如此宽大的生长反应，甚至在考虑到治疗前身高的不足、骨龄、父母身高中值以及治疗持续时间等变量时，生长反应的变异仍然很大。对于IGHD儿童，生长反应的变异性反应了放射治疗、化疗、和慢性疾病的影响。在TS，生长反应的可变性普遍可见而且了解的并不充分，可能反映了在杂合遗传情况下靶组织SHOX（short stature homeobox，矮身高同源框）缺失程度的差异。最后，对于ISS，普遍认为这种疾病的诊断包括了不同种类的疾病，所以出现对GH治疗的生长反应谱并不奇怪。认识到对GH治疗的宽大临床反应，是对已经使用了40多年的传统的、基于体重的给药剂量提出了挑战。在本文中，我们报告的基于证据的标准是第二步，有助于确定对几种儿童期疾病进行GH治疗的生长反应。

在四组不同疾病患儿得出的对GH治疗的第一年生长反应源自很大的售后监督数据库NCGS。所应注意的第一点，如图2中的男性IGHD，在所有情况下治疗前HV平均数曲线接近第一年HV平均数－2SD曲线。这就说明，GH治疗第一年中HV处于平均数－2SD的儿童，生长速度未表现出所期待的改善。如果观察到这种情况，可能提示了许多的问题，例如诊断的正确性、顺从性问题等等。在本部分结束时我们再予以讨论。

如图3所见，不同病因的平均HV随基线年龄的变化类似。因此，需要根据基线年龄（也要根据生长障碍的病因和性别）解释HV。在基线年龄范围内不同病因间的形式及HVs的相似性强调了开始治疗时年龄的重要性。

如图4所见，Ht SDS的平均数和SD随年龄增长而显著不同。因此，治疗第一年及其以后（数据未列出）的Ht SDS变化的解释也在很大程度上由年龄而决定，如图4中治疗开始前Ht SDS变化平均数曲线（虚线）所示。一般而言，治疗前这些儿童的Ht SDS降低，但降低的速度随年龄而不同。在女性和其它矮身高病因可见类似的结果。因此，在10岁以上的病人，Ht SDS一年增加0.5是可以接受的，然而在年龄较小的儿童则是生长反应较差的。较小年龄上的较大的平均数和SD是由于较小年龄时Ht的SD较小所致。例如，在较小年龄上，治疗的第一年Ht增长10cm所引起的变化比较大年龄上同样的10cm所引起的Ht SDS的变化更大。当比较两组开始GH治疗年龄相差很大的组群时，必须要考虑到Ht SDS变化。

如图5所见，HV SDS对基线年龄的依赖程度更大于对Ht SDS的变化。因此，在同病因、年龄和性别儿童的常规经验的情况下，甚至更加需要解释治疗中儿童HV的变化。HV SDS作为主要的有效性终点的重要问题是并未考虑青春期时限的干扰，在本文病因学的讨论中多次提到了青春期时限问题。

由于多种原因，应当保守地看待这些GH治疗第一年HV曲线（以及Ht SDS和HV SDS曲线）。

例如，在所有的组中都存在未知数量的不顺从。也有对诊断的挑战，例如某些形式的IGHD（在GHD为单纯性，并非特发性多种垂体激素缺乏时）与ISS之间的鉴别诊断，更增加了IGHD组的异类性。这些问题可能增大了每一生长反应终点的SDs，降低IGHD组的平均数。因此，计算出的平均数―1SD和平均数―2SD曲线可能低于无这些问题的曲线，特别是在IGHD组。因此，如果儿童治疗第一年的HV低于治疗中平均数－1SD曲线，那么应当努力寻找对GH反应较差的可能原因。如前面所述，我们建议使用平均数－1SD，而不是平均数－2SD，因为在所有情况下平均数－2SD与治疗前HV曲线非常接近，几乎不能认为有所改善。

这些曲线可作为临床医生的实用工具，在将特定病人第一年HV与NCGS数据库大样本人群比较时使用。如果治疗第一年的HV低于本文的标准，那么可以考虑 1）诊断是否正确；2）是否有并存疾病，例如未诊断出的潜在疾病；3）是否完全顺从；4）是否存在影响对GH临床反应的待定因素，例如缺乏GH和/或IGF-I敏感性。特别值得注意的是，HV随年龄的变化比随Ht SDS或HV SDS的变化更均匀。根据本文的分析，我们建议医生根据基线年龄、性别和病因，使用HV作为估价矮身高治疗的主要有效性终点。

总之，使用特定基线年龄、性别和病因的第一年生长反应曲线，为医生提供了评价个体患儿进展的基准，在基于证据的决策中发挥作用，最大化GH治疗功效。

【金骨龄】专业骨龄及生长发育研究机构,中国骨龄行业标准制定者张绍岩教授任首席科学家,致力于提供适合中国当代少年儿童的骨龄评价技术和生长发育评价服务，独立研发了适用于医疗、体育、司法及母婴行业的骨龄软件 ！

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