前言
人类的生长是受到遗传、激素、环境、饮食、代谢和社会经济因素影响的复杂过程。现已完全确定性类固醇与GH-IGF轴相互作用对骨线性生长调节是非常重要的。虽然性类固醇与GH-IGF轴之间的相互作用对于生长调节很重要，但多种遗传因素，特别是位于性染色体的基因，也发挥作用。因此，普遍认为47,XXY核型男孩具有类无睾者的身体比例是由于儿童期生长的增长并最终身高高于由父母身高所预测的身高。但是这些假设依据于30年前的身高纵断研究。最近的一些研究评价了47,XXY儿童垂体-性腺轴的成熟，但就我们所知，至今仅在5名47,XXY核型病人评价了GH-IGF轴。
为了描述超数性染色体对生长的影响，我们报告了47,XXY核型（n=86）、Y染色体性别决定区域（SRY）阳性46,XX男性综合症（n=14）和47,XYY核型（n=9）男孩和青少年由出生至成年的纵断生长图表以及血清生殖激素、IGF-I和IGF结合蛋白（IGFBP）-3水平，并讨论了可能的基础机制。
受试者和方法
受试者
受试者为转诊到我们内分泌诊所的86名男孩和成年镶嵌型克兰费尔特（Klinefelter）综合症（47,XXY）、14名SRY-阳性46,XX核型男孩，9名47XYY核型的男孩。对最小年龄的男孩和青少年进行了追踪研究（47,XXY，n = 54； 46,XX-男性，n = 9；和47,XYY，n = 9)，从就诊开始每6-12个月对这些男孩进行了生物化学和包括人体测量学的临床评价。在追踪结束时，47,XXY男孩的中位数年龄12.8岁(范围1.06–19.8 岁)；46,XX-男性, 15.3 岁(范围4.3–20.0 岁)和47,XYY男孩, 16.2岁 (范围9.2–20.0岁)。
由于影响生长和发育的其它疾病（急性淋巴白血病、脆性X染色体综合症、软骨发育不全和先天性心脏病）4名男孩（47,XXY, n = 3；47,XYY，n = 1)被排除。
纵断追踪中的26名男孩经出生前羊膜腔穿刺诊断(47,XXY, n = 22； 46,XX-男性, n = 2和47,XYY, n = 2)，其余45名男孩因儿童期/青春期异常行为和/或过度生长而就诊。
在追踪期，所有男孩均未接受雄性激素替代治疗。
47,XXY (n = 43), 46,XX-男性 (n = 9), 或47,XYY (n = 7) 核型的成年病人作为这些综合症最终身高的参照。其中22名（11名47,XXY核型男孩，4名46,XX男性和7名47,XYY）也是纵断追踪研究的一部分，但以年龄16岁以上、3次连续门诊测量身高变化不足0.1cm确定为达到成年身高。其余32名47,XXY和5名46,XX男性的年龄分别为30.2岁（范围20.2-57.2岁）和24.5岁（范围20.6-40.1岁）是由于不育（n=16）、男子女性乳房发育（n=3）或性腺功能减退（n=18）在成年期到我诊所就诊。所有成年人从未以睾酮治疗。
以外周血淋巴细胞进行染色体分析。根据每名病人30分裂中期确立核型，所有核型为镶嵌型，所有XX-男性为SRY阳性（PCR检测）。在出生后确认出生前的诊断。
由1973年建立的丹麦出生登记注册获得孕龄、出生体重和出生身长数据，在66名病人获得了数据。
人体测量学指标
使用测距仪测量站立身高和坐高，在丹麦儿童标准图表上绘出每名受试者身高和坐高/身高比例的曲线。
以SDS表示人体测量数据，这样可以进行不同年龄身高的比较。46,XX男性身高SDS分别与男性和女性标准比较。仅对足月出生男孩计算出生身长SDS（47,XXY，n = 51；46,XX-男性，n = 7；47,XYY，n = 8)。
根据在我们诊所测量的父母身高计算靶身高，计算公式：0.5×(母亲身高 + 父亲身高) + 6.5 cm。在34名47,XXY核型, 6名46,XX-男性,和8名47,XYY男孩获得靶身高数据。
生化测定
以RIA方法测量IGF-I和IGFBP-3。对于IGF-I，批间和批内变异分别为8.7%和3.9%，检测限度为21 ng/ml；IGFBP-3的批间和批内变异分别为7.3%和3.5%，检测限度为300ng/ml。
使用RIA方法测定血清总睾酮。检测限度为0.23 nmol/l，批间和批内变异系数均小于10%。使用荧光免疫方法测量FSH, LH,和SHBG，检测限度0.23 nmol/l，批内和批间变异系数均小6%。使用RIA方法测定雌二醇，灵敏度为18 pmol/l，批内和批间变异系数分别为7.5%和12.9%。使用特异的酶免疫分析方法测量抑制素B，灵敏度为20 pg/ml，批内和批间变异系数分别小于12%和17%。
伦理
病人及其父母（18岁以下病人）知情同意临床和生化追踪。记录常规临床调查数据用于本研究。
统计学
以中位数和2.7、97.5百分位数表示全组临床和生化特征。使用单样本t检验，人体测量学指标SDS与0进行统计学比较。所有统计学分析使用SPSS。
结果
人体测量学
图1为所有受试者个体的生长曲线，包括成年病人的成年身高。在分别比较出生前、后诊断的47,XXY和46,XX-男性时，我们发现无差异（数据未列出），因此，我们未根据诊断时间分组。
图1. 克兰费尔特综合症（A和D）、46,XX男性核型（B和E）和双Y综合症（C和F）病人纵断生长图表和坐高/身高比例. 兰色十字为为成年身高和坐高/身高比例，横线为平均成年身高。曲线为健康男孩平均数±2SD
47,XXY男孩, 46,XX-男性,和47,XYY出生时的孕龄（GA）分别为40 (34–42), 36.5 (28–40), 和39.5 (32–42)周。50名47,XXY 核型男孩中，有4名（7.8%）男孩以不足37 GA出生，而6名46,XX-男性中的3名（50%）和8名47,XYY中的1名（12.5%）以不足37 GA出生。
在47,XXY和 47,XYY男孩有较高出生身长的倾向，而46,XX-男性有较低出生身长的趋势，然而这些估价未达到统计学显著性（表1）。
47,XXY和47,XYY男孩由婴儿期初期到儿童期和青春期生长加速（图1.A、C、D、F）。在表1中，这些男孩的各指标以2岁的年龄间隔列出。使用每个体每间隔的平均值进行比较。可见47,XXY在6岁以后身高SDS较高，超过了预期。47,XYY核型男孩在所有年龄上身高SDS均增加（表1，图1D和F）。
与上述结果相反，46,XX-男性核型比标准参考值显著较矮（图1B和E），在婴儿时期就已经很明显，身高SDS显著下降（表1）。但是，与健康女性比较时无显著性差异（数据未列出）。如图1A和B以及表1，47,XXY核型成年男性最终身高增加，而46,XX-男性最终身高则降低。
与健康对照相比，47,XXY核型男孩腿长增加，而XX-男性和47,XYY有正常的身体比例（图1G-I）。在青春期开始前后47,XYY男孩腿长稍增加，但在青春期似乎发生变化，有正常的坐高/身高比例。但我们测量的47,XYY男孩坐高例数有限。
在最后的追踪测量时，47,XXY和47,XYY核型男孩身高SDS显著高于靶身高(分别P = 0.001和P < 0.0001)，而46,XX-男性身高SDS低于靶身高SDS(P = 0.06)。在参照数据与靶身高SDS之间，或3组靶身高SDS之间均无差异（表1）。
生化评价
纵断测定的血清IGF-I（SDS）和IGFBP-3(SDS)浓度见表2。各指标均以2年间隔分组。使用每间隔的平均数进行比较。在所有年龄上，47,XXY, 46,XX,和47,XYY男孩的上述指标浓度均在参照标准范围之内。
图2A-L为生活年龄组血清T, FSH, LH和雌二醇水平。与我们实验室健康男孩青少年参考值相比，所有受试者青春期前的激素水平在正常范围之内。但在青春期开始后，47,XXY和46,XX核型男孩显现出低而正常的T水平和升高的LH与FSH水平。这些男孩在青春期时抑制素B急剧下降到不可检测水平。所有年龄的雌二醇和SHBG水平在正常范围之内（数据未列出）
图2. 克兰费尔特综合症（A,D,G,J）、46,XX-男性综合症（B,E,H,K）和双倍Y综合症(C,F,I,L）的血清T, FSH, LH, 和雌二醇水平。曲线表示为健康男孩青少年平均±2SD
除了一名有极端高FSH和不可检测的抑制素B水平外，47,XYY男孩表现出正常的生殖激素水平。
讨论
在大样本性染色体异常男孩纵断追踪研究中，我们发现47,XXY和47,XYY核型男孩由儿童期初期开始生长加速。与此相反，SRY-阳性46,XX核型男孩的生长低于父母遗传潜力所预期，其生长方式与健康女性相似。47,XYY男孩的生长稍快于47,XXY男孩。正常循环系IGF-I和IGFBP-3水平不能反映这些异常的生长形式，在出现青春期成熟过程中睾丸功能下降生化证据前表现为生长加速。因此，很可能有其它因素，例如因染色体畸变基础所致的基因表达的差异在过度生长中发生作用。1997年矮身高基因框（SHOX）的发现，为超数性染色体病人的高身高和特纳综合症的生长障碍的了解增添了新的看法。SHOX基因位于性染色体拟常染色体区域1，X染色体的这个区域逃逸了X的失活。因为SHOX基因由失活的X染色体及活性X或正常Y染色体生物基因表达，所以出现男、女性两个活性拷贝。在47,XXY和47,XYY综合症，存在性染色体畸变的剂量效应，因此对身高可能出现正向影响，而单倍体不足或SHOX基因突变可能导致矮身高。SHOX在两个主要部位表达：四肢和咽弓的生长板，意味着SHOX对骨的生长与成熟有一定的作用。Munns et al.发现，SHOX基因在由妊娠12周至青春期后期骨骺融合的生长板中表达，提示SHOX对于骨骼的发育和生长有重要作用，特别是在长骨。一些作者报告了SHOX过量的影响，47,XXY和47,XYY综合症的三倍SHOX基因似乎合理地解释了他们的高身高特征，可能也解释了为什么这种特征在青春期前就已经出现。对于额外Y-特异生长基因的存在已经研究很长时间了。Y染色体的生长控制基因(GCY)位于Y染色体长臂近着丝粒区域，但就我们所知，尚未鉴别出特定候选基因。存在这样的基因可解释几种生理学现象：例如，性别之间的身高差异，47,XYY综合症显著高于47,XXY男孩的事实。XYY男孩三倍的SHOX基因表达和两倍的Y-特异生长基因表达，而47,XXY男孩有三倍的SHOX基因表达但仅有单拷贝的Y-特异生长基因。与上述情况相反，46,XX-男性很可能仅有SHOX基因双拷贝而无Y-特异生长基因，因而使其矮于健康男性，如本文和Ogata and Matsuo et al.所报告。但是我们发现，当与健康女性相比时身高SDS无差异。似乎合理的解释是因为SHOX基因构成相同而使46,XX-男性的生长形式类似于女性。但在对这些数据作出结论时必须强调我们所应用的样本较小（分别为n=9和n=10）。通常认为47,XXY男孩出生时较矮。我们发现出生身长正常，但在2岁前生长减慢，我们未发现这种生长停滞障碍的医学原因。但在6岁以前的儿童期身高正常，此后生长显著加速，青春期时生长进一步加速。与以前的报告类似，在青春期开始以前47,XXY男孩的身高就比正常男孩显著增长。和许多以前作者一样，我们也发现47,XXY核型成年病人身高SDS显著较高（表1，图1）。47,XYY男孩出生身长的数据是矛盾的。和其它作者一样，我们发现出生身长正常，而有些作者报告出生身长较高。在小样本中见到这样的结果是必然的。由出生到婴儿期初期，这些男孩表现出生长加速，并比47,XYY男孩更显著，出现的时间也较早。在所有年龄上47,XYY男孩高于对照。以前的47,XYY的报告主要基于高身高男子的研究，因此可能出现身高较高的偏差。但在我们的研究中，9名47,XYY核型中，仅有3名是由于过度生长而诊断，其余为出生前诊断（n=2）或由于儿童期/青春期异常行为（n=4），减少了这样的偏差。47,XYY核型男孩有正常的生殖激素水平，但1名极端高浓度的FSH和不可检测的抑制素B男孩除外，虽然对这名男孩未做睾丸活组织检查，但他的生化指标表现与塞托里细胞仅存综合症（Sertoli-cell-only syndrome）相一致，据报告30%的双Y综合症男孩存在这种症状，这名病人的其它激素未受累。矮身高是SRY阳性46,XX-男性的主要特征。我们在14例SRY阳性46,XX-男性，发现有出生至成年期的生长延迟。有趣的是，虽然以前研究报告46,XX-男性高于正常女性，但我们发现XX-男性与正常女性身高无差异，有一些研究证实了我们的结果。我们在47,XXY男孩发现类无睾样的身体比例，低坐高/身高比例（图1G）与以前报告一致。长腿是众所周知的男性性腺功能减退临床症状，曾有人提出男孩身体上段的生长主要是归因于雄性激素，在理论上47,XXY男孩体节不成比例由躯干生长减少所致。另一方面，也有人提出47,XXY腿长的增加是由于雄性激素水平下降骨骺融合延迟所引起，但我们和另外一些作者发现，类无睾身体比例在青春期前就已经出现，排除了雄性激素分泌减少是唯一的类无睾症病因。46,XX-男性正常的身体比例及其与47,XXY相似的激素状态，进一步加强了长腿可能是三倍SHOX基因的结果，而不是雄性激素分泌减少的假设。但是，47,XYY核型男孩的正常身体比例及其三倍SHOX拷贝可能说明，额外的Y染色体是这些男孩坐高与身高成比例的原因。雌性激素在男女性骨骺成熟、正常骨骼比例和骨矿化中有重要作用。雌性激素对骨骺的生长有双阶段效应，在低浓度时刺激线性生长，而在高浓度时则骨骺生长板融合终止纵向生长。传统上，将与GH分泌增长有关的青春期生长速度的增加归因于男孩睾丸雄性激素分泌和女孩雌性激素或肾上腺雄性激素分泌。然而，现在已经确认雄性激素仅在芳香化为雌性激素才影响GH轴。因此，和女孩一样，雌二醇可能是刺激男孩青春期生长突增的主要激素。我们研究中的病人雌性激素水平在所有时间点上都在正常范围之内（图2J-L）。但这仅反映了循环的雌性激素，并不是外周组织-例如骨组织中雌性激素的实际活性。如果局部T向雌性激素转换的芳香化作用减弱，就可能导致骨骺融合的相对延迟。曾有人提出，47,XXY核型身高的增加可能是由于雄性激素分泌减少，因而延迟骨骺的融合。但与其它一些研究一样，本研究证明青春期前已经出现身高的增加，因此不可能仅与骨骺融合有关。47,XXY核型病人通常在预期时间上进入青春期，血清T水平开始增高，但却保持在低水平的正常范围内，青春期后不久同时出现高促性腺激素水平（图2A,D,G）。在25名47,XXY核型成年人，一项研究发现血清T水平和身体下段长度显著负相关，并有较低的与身体上段的比例。Smals et al.将这25名47,XXY病人分为低血清睾酮组与正常睾酮组，发现与对照组和正常睾酮水水平的47,XXY病人相比，雄性激素不足组的腿长显著较长、身高较高。但是我们的47,XYY 病人甚至比47,XXY病人更高，在所有时间上有正常的T和LH分泌（图2C,F,I）。进一步强调了除雄性激素不足外的其它因素可能影响了这些病人的过度生长的假设。循环IGF-I和IGFBP-3水平综合反映了GH的分析。已知随青春期雄性激素和雌性激素的增长而GH及IGF-I和IGFBP-3增加。高身高的儿童比正常身高的儿童有较高的IGF-I和IGFBP-3水平。如表2所见，我们发现所有受试者IGF-I和IGFBP-3水平正常。以前对GH和IGF-I分泌的报告，包括4名47,XXY男孩12小时夜间GH分泌的研究证明，两种激素在不同身高速度和青春期发育等级时的分泌和脉冲正常。总之，在我们大样本男性性染色体异常病人的纵断研究中，我们发现47,XXY 和47,XYY核型病人的线性生长增加，SRY-阳性46,XX-男性病人的生长下降。47,XXY病人为类无睾体型，而47,XYY和46,XX核型病人有正常的身体比例。重要的是，这些异常的生长形式并不反映于循环的IGF-I和IGFBP-3水平，并且似乎不仅仅与降低的雄性激素分泌有关，因为47,XYY男孩有正常的垂体性腺功能，而47,XXY男孩在青春期开始后出现性腺功能减退。所报告的生长特征在青春期前已经出现，有力地支持了这些病人的异常身高是染色体畸变及性染色体生长基因异常表达所致的假设。
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