前言
中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）的诊断需要青春期身体表现的证明和青春期激素分泌的确证，特别是促性腺激素。评价包括是否存在下述原因引起的青春期变化：1）下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）轴过早激活，2）非促性腺激素调节的性类固醇刺激，或3）缓慢进展的正常变异体。
对促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）刺激试验的促性腺激素反应，主要是黄体生成素（luteinizing hormone, LH）是已经确认的证实CPP诊断的最好试验。最初，刺激试验包括GnRH处理后2小时的促性腺激素数值。后来证明在20和40分钟后一次LH测定可用于诊断和监测GnRH类似物（GnRHa）的抑制。因为缺乏有效的GnRH，所以以GnRHa替代。GnRH和GnRHa的促性腺激素反应不同，使用GnRHa所出现的反应较晚。即使GnRHa的反应较晚，但刺激后2小时的LH足以评价GnRHa治疗的抑制作用。通过测定对皮下注射水制醋酸亮丙瑞林，或储库型曲普瑞林或亮丙瑞林的促性腺激素反应可以监测GnRHa治疗的抑制是否适当。
本研究验证刺激后30分钟一次测定促性腺激素诊断CPP的GnRHa刺激实验。
儿童和方法
参加研究者为转诊到儿科内分泌中心，评价青春期早熟的女孩。评价青春期变化开始和进展史的证据，乳房和阴毛发育分期、身高和体重、身高生长速度、骨龄、基线激素水平和脑磁共振图像。该研究得到Milton S. Hershey医学中心人类研究委员会的批准，由儿童父母和监护人以及7岁以上未成年人签署同意书。
根据刺激的促性腺激素反应进入青春期范围诊断CPP（8岁以前出现青春期身体变化），同时青春期进展、至少6个月线性生长加速和骨成熟度提前。本研究的女孩均无缓慢进展的或外周性性早熟。
研究组由57名GnRHa刺激试验的女孩组成，以验证其有效性：36名促性腺激素样本以Architect方法测定，21名使用Delfia方法测定，其中的13名女孩样本使用上述两种方法测定。以20ug/kg剂量的醋酸亮丙瑞林给以GnRH刺激。
Architect是一种化学发光微粒两步免疫测定法，LH侧定的灵敏性0.07ng/dl，FSH为0.05ng/dl；批内和批间精确性为2-3%和3-4%。
Delfia化学发光测定是一种固相双位荧光免疫测定方法，批内和批间精确性分别为2-3%和3-4%，灵敏度为0.5u/L。
统计分析检验用于CPP诊断的GnRHa刺激后30分钟促性腺激素反应。使用SAS统计学9.1版软件或S-Plus软件完成所有分析。
结果
表1为促性腺激素数据。在Architect测定时，非CCP组最大30分钟LH反应（4.96U/L）与CPP组的最小反应（9.11）之间不存在重叠，但30分钟FSH值在非-CPP和CPP组间存在重叠。30分钟时的LH:FSH比值也出现重叠。以Delfia方法测定的21名女孩表明，非-CPP女孩的30分LH反应（青春期前最大反应4.77）和CPP组最小反应（9.19）无重叠。30分钟FSH和LH:FSH比值重叠。
图1和图2分别为使用Architect和Delfia方法测定的35名女孩基线以及GnRHa后30分钟促性腺激素反应。两图说明非CPP和CPP组间LH水平无重叠，而组间FSH有相当大的重叠。
对同一名受试者Delfia和Architect方法测定的LH反应进行了重复性测量分析（表2）。使用两种方法，非-CPP和CPP女孩之间30分钟时的LH差异非常显著（p<0.001）；而非-CPP和CPP女孩之间30分钟FSH差异无统计学显著性。两种测定方法的30分钟时LH:FSH比值存在显著性差异。
由于数据分布偏斜，在分析前取数据的自然对数。一致性相关系数证实了两种测定方法之间的一致性。对13名30分钟样本，相关系数、95%置信区间下限和P值为：log（LH）0.950，0.862，0.02；log(FSH)0.950，0.865，0.01。
在本研究中，未出现不利事件。
图1. 使用Architect化学发光方法测定的GnRHa刺激试验
图2. 使用Delfia化学发光测定的GnRHa刺激试验
表2 GnRHa 刺激后30分钟两种方法测定的LH、FSH和LH:FSH比值的比较
讨论
使用刺激后30分钟一次LH测定，可有效使用GnRHa替代GnRH，用于CPP的诊断试验。与应用亮丙瑞林后2小时LH测定一样，是检测抑制治疗的有效方法。两种测定方法结果相似，支持了使用第三代促性腺激素测定方法评价CPP女孩；当使用这两种测定方法时，30分钟刺激LH水平能够充分有效地鉴别诊断非-CPP和CPP女孩。我们证明了在GnRHa刺激后30分钟一次LH测定提供出确定女孩青春期状态的适当信息。但非-CPP和CPP女孩之间30分钟刺激的FSH水平显著重叠，30分钟时LH:FSH比值存在显著差异（表2）。这主要是由于LH测定的诊断效力（表1）。因此，LH:FSH比值对于个体来说不总是有效的，因为这个指标并未比仅使用LH增加额外的诊断效果。
本研究也支持使用第三代促性腺激素测定方法测定基础LH，来评价女孩的青春期过早的变化。但是，必须了解这些测定方法的灵敏度，确定青春期和青春期的数值范围。在本研究所使用的测定方法，非-CPP女孩（青春期前）的LH低于可检测的限度，而CPP（青春期）女孩有可检测到的基线LH水平。GnRH刺激试验也显示了女孩的自然青春期范围。
本研究表明，使用刺激后一次取样测定LH的GnRHa刺激试验完全能够鉴别非-CPP和CPP女孩。我们的数据提示，使用第三代促性腺激素测定方法GnRHa刺激后30分钟LH数值>9.2U/L支持CPP的诊断，而数值<4.9U/L与青春期前HPG轴相一致（表1），如果测定值在4.9和9.2U/L之间，可能是下丘脑-垂体系统较早很小激活的证据。在这种情况下，应当进一步监测和临床随访。
总之，对于评价女孩青春期状态，短时GnRHa刺激试验与GnRH试验相似。在需要GnRHa试验时，完全可以使用目前第三代测定方法一次测定刺激后30分钟LH水平。在CPP女孩的评价中，明显不低于青春期前的或不高于FSH的基础LH水平的青春期证据即无帮助也不必要。
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